只有30-50%的免疫性血小板減少癥(ITP)患者在停用血小板生成素受體激動劑(TPO-RAs)后表現(xiàn)出持續(xù)反應，這強調了闡明其機制的必要性。

2025年11月14日，華中科技大學梅恒、胡豫共同通訊在Blood（IF=23.1）在線發(fā)表題為“Integrin αvβ8-mediated TGF-β1 activation regulates sustained response in immune thrombocytopenia after TPO-RA withdrawal”的研究論文，該研究表明整合素αvβ8介導的TGFβ1激活調節(jié)TPO-RA停藥后免疫性血小板減少癥的持續(xù)反應。

免疫性血小板減少癥 (ITP) 的發(fā)病機制涉及T細胞過度激活、調節(jié)性T細胞減少以及抗體或細胞毒性T淋巴細胞(CTL) 介導的血小板破壞。血小板生成素受體激動劑 (TPO-RA)是ITP二線治療的基石，有效率范圍為60%至 90%。盡管起效快且療效高，但大多數(shù)患者在停藥后兩周內血小板計數(shù)迅速下降?；仡櫺匝芯勘砻鳎s30%至50%停止TPO治療的患者此后可保持安全或正常的血小板計數(shù)，這是一種持續(xù)的反應。然而，TPO-RA停藥后的高復發(fā)率增加了患者對藥物的依賴，并加劇了醫(yī)療保健系統(tǒng)的經(jīng)濟負擔。

先前的研究表明，對TPO-RA治療有反應的患者表現(xiàn)出增強的Treg和Breg功能，可能反映了TPO-RAs的免疫調節(jié)作用。在鼠ITP模型中，TPO-RAs不僅增加血小板計數(shù)，而且降低抗血小板抗體滴度，支持它們在免疫調節(jié)中的作用。這些效應可能由血小板衍生的轉化生長因子-β1 (TGF-β1)的升高介導，它促進Treg分化。應答者還表現(xiàn)出較高的TGF-β1水平和增加的Treg計數(shù)，盡管其潛在機制仍不清楚。

機理模式圖（圖源自Blood）

TGF-β1通常由免疫細胞、血小板和巨核細胞分泌，與潛伏期相關肽結合，但在生理條件下保持無活性，直到其被激活。整合素αvβ6和αvβ8促進了這種激活，之后TGF-β1在免疫調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用，特別是在影響T細胞和單核細胞。整合素αvβ6僅在上皮細胞中表達，缺乏αvβ6的小鼠表現(xiàn)出輕度炎癥表型。相反，小鼠樹突狀細胞上整合素αvβ8的缺失會導致自身免疫性疾病。先前的研究表明，超生理水平的D-甘露糖通過增強TGF-β激活來促進Treg細胞分化，這是通過整合素αvβ8的上調來介導的?；谶@項發(fā)現(xiàn)，研究人員假設整合素αvβ8介導的TGF-β1的激活在ITP患者TPO-RAs的免疫調節(jié)作用中起著關鍵作用。將TPO-RAs與D-甘露糖結合可能有助于維持長期治療反應。

該研究表明，ITP患者TPO-RA停藥后，持續(xù)反應者血漿活化的TGF-β1水平顯著升高，而不是總TGF-β1水平。整合素αvβ8調節(jié)TGF-β1激活，促進Treg細胞擴增，M1-M2巨噬細胞極化和高倍體巨核細胞分化。TPO-RAs通過AP-1家族分子上調整合素β8的表達。在ITP小鼠中，將TPO與D-甘露糖結合增強了整合素αvβ8介導的TGFβ1活化，延長了停藥后的持續(xù)反應?？偟膩碚f，整合素αvβ8介導的TGF-β1通路的激活是ITP的一個有希望的治療靶點，具有很大的臨床應用潛力。

https://doi.org/10.1182/blood.2025029769