*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

開發(fā)出終身“一勞永逸”的降脂療法是學(xué)界的終極目標(biāo)，最新研究則為此提供了可操作的路徑。

用藥小妙招

撰文 | 凌駿

如果你被查出血脂過(guò)高需要治療，多久吃一次藥符合你的預(yù)期？是每天服用他汀，還是每隔一陣用一次長(zhǎng)效降脂制劑？

針對(duì)這一問(wèn)題，最新研究給出了極具想象力的回答：一輩子只需打一針。

11月8日，頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布基因編輯療法CTX 310的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在高脂血癥患者接受了基因編輯后，他們的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等指標(biāo)顯著改善，安全性良好。

CTX310由全球基因編輯龍頭企業(yè)CRISPR Therapeutics開發(fā)，通過(guò)改造患者的特定基因，有望實(shí)現(xiàn)“一針管終身”的降脂效果。此外，據(jù)CRISPR披露，公司還在同步推進(jìn)“一針治療高血壓”的基因編輯療法開發(fā)。

此次試驗(yàn)的主要研究者之一、美國(guó)克利夫蘭診所心臟病學(xué)專家盧克·拉芬（Luke Laffin）表示，試驗(yàn)展現(xiàn)出的療效，代表了藥物研發(fā)的新前沿，“過(guò)去醫(yī)生會(huì)告訴患者，基因是無(wú)法改變的。但未來(lái)或許不再如此，我們正在進(jìn)入一個(gè)能改變基因的時(shí)代。”

一針治療高血脂

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前，我國(guó)有3.3億心血管病患者，成人血脂異?？傮w患病率為40.4%。其中，約3億中國(guó)人的LDL-C、TG等指標(biāo)異常，由此引發(fā)的高脂血癥，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加了心梗、腦梗甚至猝死風(fēng)險(xiǎn)。

目前，針對(duì)不同類型的高脂血癥患者，臨床以單獨(dú)或聯(lián)用他汀、長(zhǎng)效降脂制劑或降甘油三酯類藥物等治療為主，并在隨訪時(shí)根據(jù)病情變化，實(shí)時(shí)調(diào)整用藥策略。

但盡管已有多種干預(yù)手段，上海瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥教授告訴“醫(yī)學(xué)界”：“患者的依從性仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)，不少人吃吃停停、沒有癥狀就擅自停藥等情況普遍，血脂達(dá)標(biāo)率不理想。”

因此，開發(fā)出“一勞永逸”的降脂療法是學(xué)界的終極目標(biāo)，基因編輯則給這一目標(biāo)提供了可操作的路徑。

CTX 310療法針對(duì)的是肝細(xì)胞中的ANGPTL3基因，也是近年來(lái)降脂領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)。ANGPTL3蛋白會(huì)抑制人體中兩個(gè)關(guān)鍵“血脂清除酶”的活性，從而阻礙血液中的脂肪被及時(shí)清理，導(dǎo)致血脂升高。

而當(dāng)CTX310被注入人體，永久“消滅”了大部分ANGPTL3基因后，發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的最新研究顯示，在接受最大劑量治療的患者中，LDL-C平均降低49%，TG平均降低55%。

具體而言，這15名患者分別患有家族或非家族性高膽固醇血癥（LDL-C升高）、高甘油三酯血癥（TG升高）和混合型高脂血癥（同時(shí)升高），他們此前已嘗試過(guò)各類降脂療法，但仍未得到有效控制，其中6人已發(fā)展為ASCVD。

研究顯示，高劑量組中，患者在治療后的第三個(gè)月，LDL-C、TG指標(biāo)均維持在正常水平。其中，LDL-C的最大降幅達(dá)87%，TG的最大降幅達(dá)84%。此外，患者的非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）、載脂蛋白B(ApoB）也展現(xiàn)出顯著的下降趨勢(shì)。

陳楨玥對(duì)“醫(yī)學(xué)界”分析，非HDL-C和ApoB被認(rèn)為是更全面的心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，“因此，同步觀察到非HDL-C和ApoB的改善，初步表明CTX310具有帶來(lái)臨床獲益的潛力?！?/p>

值得一提的是，目前，對(duì)于需同時(shí)降低LDL-C和TG的嚴(yán)重混合型高脂血癥患者，尚未有任何上市藥物可單獨(dú)用于治療?！皬奈从腥魏我环N療法，能夠同時(shí)將LDL-C和TG降低約50%?！毖芯康闹饕髡咧弧⒚绹?guó)克利夫蘭診所心臟病專家史蒂文·尼森博士（Stephen Nicholls）說(shuō)。

消滅“負(fù)擔(dān)基因”

事實(shí)上，此次被CTX 310療法切割的ANGPTL3基因，曾被認(rèn)為是人類的“好基因”。

ANGPTL3蛋白在肝臟中表達(dá)，由于它能抑制“血脂清除酶”的活性，防止血脂被過(guò)快清除，在食物匱乏的年代，能幫助人體儲(chǔ)存有限的能量并加以利用，是一種顯著的生存優(yōu)勢(shì)。

今時(shí)不同往日，過(guò)去幾十年間，全球高脂血癥患病率顯著上升。在我國(guó)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，僅2010年到2020年間，因高脂血癥導(dǎo)致的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率上升了34.41%，死亡人數(shù)增長(zhǎng)了幾乎一倍。ANGPTL3成為了“負(fù)擔(dān)基因”。

在此背景下，陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，“有流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，那些先天存在ANGPTL3基因功能缺失的人，血液中LDL-C和TG水平都偏低，處于更健康的狀態(tài)?！?/p>

“同時(shí)，目前大部分臨床可及的降脂藥，是直接或間接依賴低密度脂蛋白受體（LDLR），一部分遺傳性、存在受體基因突變的患者難以從中獲益。而ANGPTL3因能直接激活血脂清除，成為近年來(lái)降脂領(lǐng)域備受關(guān)注的明星靶點(diǎn)?！标悩E玥說(shuō)。

但陳楨玥同樣分析，盡管目前的I期臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出優(yōu)異的降脂數(shù)據(jù)，但仍只是一項(xiàng)初步觀察，該療法最終適合哪些患者群，“降脂數(shù)據(jù)”又能否轉(zhuǎn)化為臨床心血管獲益，還有待進(jìn)一步研究。

以降低TG為例，陳楨玥表示，對(duì)于重度高甘油三酯血癥（≥5.7mmol/L）患者而言，控制TG已被證明能顯著降低急性胰腺炎發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，“而對(duì)于TG輕、中度升高的患者，由于復(fù)雜的血脂代謝機(jī)制，降低TG并不意味著降低或清除了殘粒膽固醇，后者才是實(shí)現(xiàn)心血管獲益的核心。”

“CTX310雖同時(shí)降低了LDL-C和TG，但如果不是TG重度升高的混合型高脂血癥患者，相比目前臨床常用的、單獨(dú)降低LDL-C的藥物，CTX310是否帶來(lái)額外的獲益，目前的結(jié)果還無(wú)法判斷?！标悩E玥說(shuō)。

更不用提在臨床實(shí)踐中，還要考慮到基因編輯的高昂成本。截至目前，全球僅有一款基因編輯療法獲批上市，通過(guò)改造基因重新激活胎兒血紅蛋白（HbF）的表達(dá)，用于治療鐮狀細(xì)胞病和輸血依賴性β地中海貧血，定價(jià)約為220萬(wàn)美元。

根據(jù)CRISPR披露，CTX 310的II期臨床研究計(jì)劃將于2026年啟動(dòng)，重點(diǎn)關(guān)注更廣泛的患者群體和更長(zhǎng)期的結(jié)果。

同時(shí)，企業(yè)還在推進(jìn)臨床前高血壓治療項(xiàng)目CTX 340，通過(guò)編輯血管緊張素原（AGT）基因，實(shí)現(xiàn)“一針治療”難治性高血壓。目前，CTX 340正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)申報(bào)所需的各項(xiàng)研究。

基因編輯進(jìn)軍慢病

某種程度上，CTX310是一個(gè)風(fēng)向標(biāo)，越來(lái)越多類似療法在推進(jìn)臨床開發(fā)，代表著基因編輯療法不再局限于攻克急危重癥與罕見病，而開始關(guān)注患者人群更廣泛的慢性病領(lǐng)域，即便大多慢病已有成熟的藥物治療方案。

今年5月，CRISPR的首席執(zhí)行官Samarth Kulkarni公開表示：“CTX 310的初步數(shù)據(jù)，不僅驗(yàn)證了基因編輯技術(shù)在心血管領(lǐng)域的潛力，更為高危血脂異?；颊咛峁┝藵撛诘摹会樦斡鉀Q方案。”

陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，CTX 310所體現(xiàn)的降脂幅度，當(dāng)下臨床上通過(guò)聯(lián)合用藥也可以達(dá)到。但多藥的定期使用，顯著增加了患者生活負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致依從性不佳。“甚至我們偶爾還會(huì)遇到患者，出于個(gè)人原因，反復(fù)強(qiáng)調(diào)不愿每日吃藥。如果要每天吃，他/她寧愿不治了?！?/p>

“一針治愈”是基因編輯技術(shù)最吸引人的賣點(diǎn)，但陳楨玥同樣提醒，對(duì)臨床醫(yī)生而言，安全性是首要前提，任何療法所能帶來(lái)的臨床獲益，都必須建立在這一基礎(chǔ)之上。

“現(xiàn)有的遺傳學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，先天性ANGPTL3功能缺失的人，不會(huì)增加額外的健康隱患?？扇绻侨藶榍贸c生俱來(lái)的基因，即便治療中沒有脫靶，長(zhǎng)期是否會(huì)引起未知的連鎖反應(yīng)，造成其他不良后果，還是未知?！?/p>

“基因編輯治療是不可逆的，因此其臨床研發(fā)和應(yīng)用需更加謹(jǐn)慎，尤其是用于治療非急性致命的慢性疾病?！标悩E玥據(jù)此推測(cè)，即便CTX 310未來(lái)獲批上市，早期也僅會(huì)用于傳統(tǒng)治療無(wú)效的危重患者?！爸劣陂L(zhǎng)期的安全性，或許要經(jīng)過(guò)十幾年，甚至幾十年的隨訪才能得出最終結(jié)論。”

但無(wú)論如何，將長(zhǎng)效降脂療法應(yīng)用于臨床，已成為心血管疾病防治中日益凸顯的發(fā)展趨勢(shì)。

今年7月31日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了長(zhǎng)效降脂療法inclisiran的適應(yīng)證拓展，無(wú)需聯(lián)合其他藥物，僅需每年注射兩針，即可用于降低高脂血癥患者的血脂水平，這從根本上動(dòng)搖了過(guò)去幾十年間，患者需每日服用他汀藥物的心血管疾病防治基石。

陳楨玥表示，從他汀、膽固醇吸收抑制劑到PCSK9單抗和小核酸類藥物，目前在心血管疾病的預(yù)防中，“臨床已不缺干預(yù)手段，關(guān)鍵是在臨床管理策略上，未來(lái)如何讓患者更好地遵從醫(yī)囑、長(zhǎng)期依從，最終實(shí)現(xiàn)獲益的最大化?！?/p>

值得注意的是，陳楨玥同樣提醒，即便滅活了ANGPTL3基因，也并不意味“一勞永逸”杜絕了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。“患者只是處于相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的狀態(tài)，若不對(duì)生活方式加以管理，仍可能再次造成高脂血癥；或該基因被編輯治療后，血脂的降幅仍不足以達(dá)標(biāo)，還需聯(lián)合其他藥物治療。”

無(wú)論使用哪類藥物，“生活方式改善仍是不可或缺、最基礎(chǔ)且安全有效又經(jīng)濟(jì)的治療手段，可以助力各類血脂指標(biāo)達(dá)標(biāo)，進(jìn)而延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病變，減少心梗、腦梗的發(fā)生。”陳楨玥說(shuō)。

醫(yī)學(xué)界心血管領(lǐng)域交流群正式開放！

加入我們吧！

本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：銀子

*"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。