在心血管疾病預(yù)防的降脂藥物治療方面，對于一些服用他汀之后，血脂控制仍然不夠理想的朋友，如何聯(lián)合其他降脂藥，進(jìn)一步加強(qiáng)血脂控制到達(dá)標(biāo)范圍，同樣也是非常重要的，目前臨床上用于和他汀聯(lián)合用藥的降脂藥，主要包括膽固醇吸收抑制劑（如依折麥布等），PCSK9抑制劑等。

依折麥布與他汀聯(lián)用，降脂效率并不算太高，只能使低密度脂蛋白在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步下降20%左右，對于部分血脂重度升高的患者來說，降脂強(qiáng)度仍然不夠。

PCSK9抑制劑類藥物雖然降脂強(qiáng)度足夠，但由于目前不管是單抗類的PCSK9抑制劑（如托萊西單抗等），還是小干擾RNA的PCSK9抑制劑類藥物（英克司蘭），均需要注射給藥，同樣也會影響患者的用藥依從性，影響血脂的強(qiáng)化控制。

有沒有一種口服藥物，在他汀用藥基礎(chǔ)上，能夠強(qiáng)效降脂，同時又不用打針呢？現(xiàn)在好消息來了，一種新型的口服PCSK9抑制劑類降脂藥，在新近召開的美國心臟協(xié)會科學(xué)年會上公布了其三期臨床研究結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)顯示，這種口服PCSK9抑制劑類藥物，與注射劑型一樣，能夠在他汀基礎(chǔ)上能夠使低密度脂蛋白膽固醇降低60%，安全性良好。

此次公布的藥物名稱為Enlicitide，其結(jié)構(gòu)是一種小分子大環(huán)肽，可以通過口服給藥為人體吸收，并阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體的結(jié)合，從而減少低密度脂蛋白受體的分解，增強(qiáng)肝臟對于多余膽固醇的分解能力，這種作用機(jī)制與注射型的單抗類PCSK9抑制劑類似，但口服給藥的方式，能夠減少注射給藥帶來的諸多用藥障礙問題。

此次在科學(xué)大會上公布的臨床研究是三期臨床研究結(jié)果，納入的樣本量夠大，研究中對Enlicitide的降脂療效和安全性進(jìn)行了全面評估，從研究數(shù)據(jù)來看，該藥物可能會成為一種他汀之外的新型強(qiáng)效降脂口服藥物。

該研究為雙盲，安慰劑對照的三期臨床研究，共在14個國家的168個臨床中心招募了2912名參與者，其中包含了54%的白人和26%的亞洲人，參與者的平均年齡為63歲，其中女性占比約40%。

這些參與研究的用藥者，均有既往發(fā)作過心梗、中風(fēng)的心腦血管疾病史，屬于需要進(jìn)行心腦血管疾病二級預(yù)防的極高危風(fēng)險人群，其中97%的人接受過他汀藥物治療，且在耐受劑量他汀治療下，其低密度脂蛋白膽固醇仍然未達(dá)到控制標(biāo)準(zhǔn)，其中還有26%的參與者同時服用了依折麥布。

研究者將參與者按照2：1的比例進(jìn)行了隨機(jī)分組，其中1935人接受Enlicitide每日20mg劑量治療，另外的969人接受了安慰劑，療程持續(xù)時間為52周（1年）。

研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過24周的治療后，對比安慰劑組，使用Enlicitide治療患者的低密度脂蛋白膽固醇平均水平下降了55.7%，在排除生物學(xué)上不合理的低密度脂蛋白水平后重新分析后，Enlicitide治療24周后，患者的低密度脂蛋白膽固醇水平比安慰劑組下降達(dá)到了59.7%！這種降脂作用在用藥期間一直得到了平穩(wěn)的保持，在用藥到第52周時，用藥者的低密度脂蛋白膽固醇水平相比安慰劑組下降了52.4%。

除了降低低密度脂蛋白膽固醇以外，口服PCSK9抑制劑Enlicitide還在改善其他動脈粥樣硬化相關(guān)血脂指標(biāo)方面表現(xiàn)優(yōu)異，用藥24周后，相比安慰劑組，用藥組患者的非高密度脂蛋白膽固醇下降幅度高達(dá)53%；載脂蛋白B的水平下降了50%，脂蛋白a的水平下降了28%。

在這項研究的參與者中，有70%以上的人群低密度脂蛋白用藥后進(jìn)一步降低了了50%以上，而且低密度脂蛋白膽固醇降低到了1.8mmol/L以下的達(dá)標(biāo)范圍，三分之二的用藥者低密度脂蛋白膽固醇降到了1.4mmol/L以下。這說明Enlicitide的用藥，大大提高了患者的血脂控制達(dá)標(biāo)率。

非高密度脂蛋白膽固醇代表了低密度脂蛋白以及其他殘余膽固醇帶來的心血管疾病風(fēng)險，載脂蛋白B則指征了體內(nèi)各類“壞膽固醇”的運(yùn)輸載體；脂蛋白a是一種與低密度脂蛋白結(jié)構(gòu)類似的載脂蛋白，受遺傳因素影響，也是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險因素。Enlicitide的這種對血脂譜的綜合調(diào)節(jié)作用，也預(yù)示著該藥物在全面降低心血管疾病風(fēng)險方面，有著巨大的潛力。

在用藥安全性方面，相比安慰劑組，Enlicitide用藥組的不良事件發(fā)生率相差僅2%，兩組安全性類似，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也類似，兩組患者在用藥期間的死亡率均為0.7%，沒有顯著差異。

通過上述的研究結(jié)果我們可以看出，Enlicitide初步公布的三期臨床研究結(jié)果表明，在心血管疾病患者的二級預(yù)防的血脂控制中，對于服用他汀血脂控制仍然不達(dá)標(biāo)的患者，加用這個藥物，能夠使低密度脂蛋白在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步下降50%以上，大幅提高血脂控制達(dá)標(biāo)率，進(jìn)一步加強(qiáng)血脂控制，降低心血管疾病風(fēng)險，而且整體安全性良好。

三期臨床研究得出的優(yōu)異結(jié)果，也勢必會加速該藥物獲批上市的進(jìn)程，這個口服PCSK9抑制劑類藥物能夠減少注射給藥的相關(guān)用藥依從性問題，搭配他汀類藥物能夠起到比依折麥布更強(qiáng)的低密度脂蛋白降低效果，同時還有助于降低脂蛋白a，載脂蛋白B等血脂風(fēng)險指標(biāo)水平。

該藥物有望在依折麥布之外，甚至是替代依折麥布，成為他汀類藥物的又一“最佳搭檔”，特別是對于注射給藥存在依從性問題，血脂重度升高，以目前口服藥物手段無法有效得到控制的朋友們來說，無疑是一大喜訊。希望該藥物能夠盡快獲批，并以更親民的價格，惠及更多患者。

參考文獻(xiàn)：

• Navar A. Efficacy and safety of enlicitide, an oral PCSK9 inhibitor, for lowering LDL cholesterol in adults with or at-risk for ASCVD: the phase 3 CORALreef lipids trial. Presented at: AHA 2025 Scientific Sessions; November 8, 2025.