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前言

抗體偶聯(lián)藥物除其公認(rèn)的精準(zhǔn)靶向殺傷能力外，其免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)正日益成為研究焦點(diǎn)。ADC作為一種多功能的治療策略，不僅能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，更能主動(dòng)重塑腫瘤微環(huán)境，從而有效調(diào)動(dòng)宿主免疫系統(tǒng)參與抗腫瘤免疫應(yīng)答。這種免疫調(diào)節(jié)特性是提升ADC單藥療效及與其他免疫療法協(xié)同作用的關(guān)鍵潛力所在。

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ADC免疫效應(yīng)的核心機(jī)制

ADC的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)主要由兩大核心組件驅(qū)動(dòng)：其一為細(xì)胞毒性“載荷”，其二為“抗體”本身。特定載荷，如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或MMAE，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡。抗體的Fc段則可通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用以及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用等經(jīng)典途徑，招募自然殺傷細(xì)胞與巨噬細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞。此外，部分采用可裂解連接子的ADC還能產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”，使細(xì)胞毒性藥物擴(kuò)散至鄰近的靶點(diǎn)低表達(dá)或陰性的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步擴(kuò)大殺傷范圍并釋放腫瘤抗原，最終將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣诳鼓[瘤免疫的活性狀態(tài)。

載荷介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡

載荷誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡是ADC發(fā)揮免疫效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制之一。當(dāng)特定載荷（如MMAE或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，會(huì)觸發(fā)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞以高度免疫原性的方式死亡。此過(guò)程伴隨大量損傷相關(guān)分子模式的釋放，例如ATP、HMGB1和鈣網(wǎng)蛋白。這些DAMPs作為“危險(xiǎn)信號(hào)”，可被樹(shù)突狀細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫警報(bào)。同時(shí)，ICD過(guò)程促進(jìn)了腫瘤抗原的有效暴露與交叉呈遞，增強(qiáng)了樹(shù)突狀細(xì)胞激活T細(xì)胞的能力。此外，促炎細(xì)胞因子（如干擾素γ）的釋放進(jìn)一步招募并激活NK細(xì)胞與T細(xì)胞，形成一個(gè)自我強(qiáng)化的正反饋循環(huán)，持續(xù)放大局部免疫應(yīng)答。

抗體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)功能

抗體的Fc段作為連接免疫系統(tǒng)的多功能接口，介導(dǎo)了多種免疫效應(yīng)。除經(jīng)典的ADCC、ADCP和CDC外，旁觀者效應(yīng)在ADC的免疫調(diào)節(jié)中扮演了重要角色。特別是采用可裂解連接子（如纈氨酸-瓜氨酸連接子）的ADC，其載荷釋放后可能滲透至周圍細(xì)胞，對(duì)靶點(diǎn)異質(zhì)性腫瘤實(shí)現(xiàn)更廣泛的殺傷。此過(guò)程不僅清除了更多腫瘤細(xì)胞，更重要的是釋放了豐富的腫瘤抗原，促進(jìn)了交叉呈遞，從而將局部的先天免疫反應(yīng)與系統(tǒng)性的適應(yīng)性免疫反應(yīng)有效連接。值得注意的是，抗體藥物比越高，載荷泄漏的可能性越大，旁觀者效應(yīng)可能越強(qiáng)，這解釋了為何某些高DAR的ADC在克服靶點(diǎn)異質(zhì)性的同時(shí)，能更有效地激活樹(shù)突狀細(xì)胞并誘導(dǎo)持久的免疫記憶。

ADC對(duì)腫瘤微環(huán)境的重塑

ADC的干預(yù)能夠系統(tǒng)性地重塑腫瘤微環(huán)境。首先，ADC能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟與活化，上調(diào)其表面共刺激分子（如CD80、CD86）及抗原呈遞分子（如MHC-II），增強(qiáng)其呈遞腫瘤抗原與激活T細(xì)胞的能力。其次，ADC可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由免疫抑制的M2型向促炎的M1型極化。NK細(xì)胞亦可通過(guò)Fc介導(dǎo)的ADCC或ICD過(guò)程中釋放的CALR與NKp30受體結(jié)合而被激活。更具靶向性的策略是，如靶向CD25的ADC可直接清除免疫抑制性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，解除其對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制。最終，這些變化導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞和Th1細(xì)胞比例增加，而Treg細(xì)胞減少，使免疫平衡向有利于抗腫瘤的方向偏移。

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ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同應(yīng)用

鑒于ADC擅長(zhǎng)啟動(dòng)免疫應(yīng)答，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑擅長(zhǎng)解除免疫抑制，二者聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出巨大的協(xié)同潛力。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，這種聯(lián)合策略的療效在不同癌種中存在顯著差異。例如，在尿路上皮癌中，Enfortumab vedotin聯(lián)合Pembrolizumab已確立為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)；而在乳腺癌中，Trastuzumab emtansine聯(lián)合Atezolizumab未能顯示出額外獲益。這種差異的背后，除了腫瘤類型本身的影響，ADC載荷的免疫原性特性是一個(gè)關(guān)鍵決定因素。不同載荷誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的模式與強(qiáng)度各異，直接影響其與ICI協(xié)同的效能。

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臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)

多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)ADC聯(lián)合ICI的潛力。在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中，Brentuximab vedotin聯(lián)合Nivolumab在自體造血干細(xì)胞移植后鞏固治療中取得了優(yōu)異的療效。在胃癌領(lǐng)域，Disitamab vedotin聯(lián)合Toripalimab顯示了較高的客觀緩解率，且在HER2低表達(dá)亞組中依然有效，凸顯了ADC克服靶點(diǎn)異質(zhì)性的優(yōu)勢(shì)。

盡管前景廣闊，ADC聯(lián)合ICI仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。首要問(wèn)題是療效的不可預(yù)測(cè)性，其深層機(jī)制復(fù)雜，載荷差異僅為因素之一。其次，缺乏精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物是當(dāng)前的主要瓶頸，PD-L1表達(dá)或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度等傳統(tǒng)指標(biāo)尚不足以全面反映腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化。此外，聯(lián)合治療的毒性管理，特別是間質(zhì)性肺病和神經(jīng)毒性的疊加風(fēng)險(xiǎn)，需審慎應(yīng)對(duì)。最后，耐藥性問(wèn)題，如抗原丟失或ADC誘導(dǎo)的PD-L1上調(diào)，亦是長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。未來(lái)的研究方向應(yīng)聚焦于優(yōu)化給藥時(shí)序、開(kāi)發(fā)具有更強(qiáng)免疫原性的新型ADC，以及建立基于多組學(xué)的精準(zhǔn)生物標(biāo)志物體系，以期最大化聯(lián)合治療的臨床獲益。

參考文獻(xiàn)：

Another power of antibody-drug conjugates: immunomodulatory effect and clinical applications. Front Immunol. 2025 Aug 20:16:1632705.

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