廣東
如果有一天，醫(yī)生可以在動物體內“種”出適合病人的人類器官，全球器官短缺的問題也許會被大大緩解。實現(xiàn)這一點的關鍵，是讓人類多能干細胞（可以被控制并定向分化成某種組織或器官的“種子細胞”）順利“住進”其他哺乳動物的胚胎里，形成“跨物種嵌合體”。但現(xiàn)實中的“異種屏障”遠比想象中堅固：人類細胞在動物胚胎中往往受到排擠，難以存活。
過去，科學界的主流策略是“改造種子”——通過基因工程，讓人類細胞抗凋亡。這雖然提高了存活率，卻給未來的臨床應用埋下了致癌等安全隱患。
2025年11月24日，美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心與華大生命科學研究院牽頭建設的基因組多維解析技術全國重點實驗室合作在全球頂級學術期刊《細胞》（
Cell）發(fā)表突破性成果。
他們發(fā)現(xiàn)當人類和小鼠的多能干細胞放在一起培養(yǎng)時，人類細胞的一部分RNA會進入小鼠干細胞里，被小鼠當成“可疑入侵者”，從而啟動自身的RNA天然免疫通路，把人類細胞“清除”了。但當研究人員敲除小鼠細胞中這條免疫通路的關鍵分子RIG-I和MAVS后，小鼠細胞的“競爭力”下降，人類細胞不需要做任何基因改造，生存率就明顯提高，在小鼠胚胎中的嵌合率也大幅上升。這意味著，RNA天然免疫是一道此前被忽視的“異種屏障”，且通過改造宿主動物就能在一定程度上解除。
《細胞》官網(wǎng)截圖
機制揭秘：共培養(yǎng)后，小鼠細胞拉響免疫警報
為什么人類細胞在小鼠胚胎里“住不下去”？研究團隊利用高通量測序，比較了小鼠多能干細胞在“單獨培養(yǎng)”和“與人類多能干細胞共培養(yǎng)”兩種條件下的基因表達，結果發(fā)現(xiàn)：一旦和人類細胞放在一起，小鼠細胞里一大批與“先天免疫”相關的基因被明顯激活，尤其是通過識別RNA來觸發(fā)抗病毒反應的RIG-I樣受體（RLR）通路。進一步的生化實驗證實，小鼠細胞中關鍵信號分子IRF3發(fā)生二聚化，信號樞紐MAVS形成多聚體，這些都是這條抗病毒通路被激活的經(jīng)典特征，說明小鼠細胞 “拉響了警報”。而當研究人員敲除MAVS后，這條免疫通路明顯“安靜下來”：IRF3不再二聚化，相關免疫基因的表達也降到接近單獨培養(yǎng)時的水平。通俗地解釋，就是小鼠細胞一見到人類細胞，就把對方釋放的一些RNA當成“病毒信號”，啟動了自身的RNA免疫系統(tǒng)。
這條免疫通路被激活，對人類和小鼠細胞意味著什么呢？研究團隊做了一個很直觀的實驗：把人類細胞分別和野生型小鼠細胞以及
Mavs敲除的小鼠細胞一起培養(yǎng)，比較雙方的生長情況。結果發(fā)現(xiàn)，在野生型小鼠細胞共培養(yǎng)的情況下，人類細胞數(shù)量總是上不去；而換成
Mavs敲除的小鼠細胞后，人類細胞的生存率明顯提高，而小鼠細胞自己的存活和密度卻有所下降。進一步再敲掉RNA受體RIG-I，也看到了類似現(xiàn)象：小鼠細胞不再那么“強勢”，人類細胞則“活得更好”。這些結果明，RIG-I/MAVS這條RNA天然免疫通路，是人-鼠細胞競爭中的關鍵“裁判哨”——一旦把它關掉，小鼠對人類細胞的壓制就會明顯減弱。
路徑追蹤：細胞“隧道納米管”搭起 RNA 傳遞通路
接下來，團隊想回答一個關鍵問題：人類細胞的RNA到底是怎么跑到小鼠細胞里的？
研究團隊用多種方法證實，在共培養(yǎng)條件下，小鼠細胞里確實能檢測到人源RNA，而且這個過程必須依賴細胞直接接觸。
進一步的成像實驗發(fā)現(xiàn)：人類和小鼠細胞之間會搭建起一種細長的“隧道納米管”（TNTs）。人類RNA正是順著這座“納米橋”進入小鼠細胞，觸發(fā)了對方的免疫反應。當研究人員使用藥物切斷這些納米管，小鼠細胞中的人源RNA明顯減少，小鼠細胞內的“警報”隨即解除，人類細胞的生存情況也隨之改善。
策略驗證：改造宿主，嵌合率顯著提升
最后，團隊把視角從培養(yǎng)皿搬到了真實的小鼠胚胎里，來檢驗這種機制在體內是否同樣成立：他們將帶有eGFP熒光標記的人類誘導多能干細胞分別注射到野生型和
Mavs敲除的小鼠囊胚中，再把這些胚胎移植進假孕母鼠體內，在胎鼠發(fā)育第8.5–10.5天進行檢測。
結果發(fā)現(xiàn)，在
Mavs敲除組中，大約24.14%的胚胎能檢測到人類細胞信號，而野生型組只有6.06%。結合其他分析結果，研究人員確認人類細胞確實成功“住進了”
Mavs敲除小鼠的胚胎里，且比例顯著高于野生型；當他們用敲除了RIG-I的小鼠胚胎做同樣的實驗時，也看到了相似的提升趨勢。這一步說明不僅在培養(yǎng)皿里，在真正發(fā)育中的小鼠胚胎內部，“改造宿主、關掉RNA免疫這道防線”同樣能讓人類細胞更容易扎根生長。
綜合來看，本成果揭示了一道此前一直被忽略的“隱形墻”：在人鼠共培養(yǎng)時，人類細胞的RNA會被運送進小鼠細胞里，小鼠把這些RNA當成“可疑入侵者”，通過RIG-I/MAVS這條RNA天然免疫通路發(fā)動清除行動，在細胞競爭中占上風，把人類細胞一點點“清除掉”；而一旦把這條通路關掉，就等于給人類細胞換了一個更友好的“宿主環(huán)境”。
相比直接在人類細胞上做基因改造，這種“盡量不動人，只改宿主”的思路，在未來用于再生醫(yī)學和器官移植時更符合安全性和可控性，同時我們也應該關注動物福利問題。更長遠地看，RNA天然免疫大概率只是異種屏障中的一環(huán)，如果今后能把阻斷這條通路和其他策略（比如匹配發(fā)育節(jié)奏、優(yōu)化細胞粘附、緩和細胞之間的競爭等）結合起來，在動物體內安全、高效地培育人類器官，用于移植和疾病研究，或許就會逐步走向現(xiàn)實。
研究概覽
德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的胡瑩瑩博士、基因組多維解析技術全國重點實驗室的孫海汐博士和德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的Masahiro Sakurai博士為論文的共同第一作者，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的吳軍教授與基因組多維解析技術全國重點實驗室的顧穎研究員為論文共同通訊作者。本項目獲得了深圳市優(yōu)秀科技創(chuàng)新人才培養(yǎng)項目資助，也獲得了相關倫理委員會的批準。
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