近日，康方生物宣布其自主研發(fā)的雙特異性抗體新藥AK152正式獲得NMPA批準，開展用于治療阿爾茨海默?。ˋD）的臨床試驗。

在過去的四十年里，AD藥物研發(fā)的失敗率高達驚人的99.6%，成為醫(yī)藥研發(fā)史上最昂貴的“墳場”。每當一款新藥進入臨床試驗，科研界和患者群體都屏息以待，但大多數(shù)時候，等待他們的只是又一次失望。

然而，隨著全球老齡化加劇，患者群體持續(xù)擴大，攻克阿爾茨海默病，已成為當今世界最迫切需要實現(xiàn)的夢想之一。在此背景下，康方生物的雙抗新藥能否撕開一道曙光？雙抗技術真的會是AD治療的終極答案嗎？

01

半個世紀的探索與掙扎

阿爾茨海默病的治療史，是一部充滿挫折的藥物研發(fā)史。

自1906年德國醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茨海默首次描述這種疾病以來，人類對其發(fā)病機制的認知仍籠罩在迷霧中。目前，科學家針對阿爾茨海默病的主流的學說就有三種，分別是Aβ級聯(lián)假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說。加上由于病程進展周期長、臨床指標差異大、診斷難度大等問題，AD藥物的研發(fā)始終止步不前。

根據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會發(fā)布的研究報告，2000-2017年，全球累計在阿爾茨海默病藥物上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%，占所有藥物研發(fā)失敗率首位。

就連不少國際醫(yī)藥巨頭也在AD領域?qū)覍沂艽欤?012年，強生與輝瑞合作開發(fā)的Bapineuzumab在III期臨床階段宣告失敗；兩年后，羅氏的Gantenerumab同樣未能通過III期臨床試驗的考驗；2016年，禮來備受期待的Solanezumab也未能達到主要臨床終點；緊隨其后，默沙東于2017年宣布停止BACE抑制劑Verubecestat的研發(fā)；2018年，強生再次折戟，不得不終止其BACE抑制劑Atabecestat的II/III期臨床試驗。

事實上，在2021年之前，美國FDA僅批準過6種阿爾茨海默病治療藥物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、卡巴拉?。≧evastigmine）、加蘭他敏（Galantamine）、美金剛（Menantine）以及美金剛/多奈哌齊復方制劑。

其中，前四種都是基于膽堿能假說而開發(fā)的乙酰膽堿酶（AChE）抑制劑，美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕阿爾茨海默病的病理變化，也不能逆轉或減緩疾病進程，且都有不同程度的副作用?！盁o藥可治”的困境讓阿爾茨海默病成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌癥之后，老年人致殘、致死的第四大疾病。

直到近幾年，基于Aβ級聯(lián)假說，AD新藥研發(fā)領域不斷傳來令人振奮的消息。2023年1月，F(xiàn)DA宣布完全批準由衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗（Leqembi），用于治療早期AD患者，成為全球首個能延緩AD進程的藥物；2024年7月，禮來的新一代抗淀粉樣蛋白β（Aβ）多奈單抗（Donanemab）獲FDA批準上市，用于治療AD所致的輕度認知障礙以及輕度AD。

圖1 阿爾茨海默病治療用已上市抗Aβ單克隆抗體

圖片來源：參考資料1

然而，即便是侖卡奈單抗和多奈單抗，它們在臨床中僅能帶來有限的認知功能延緩改善，同時還伴隨著不容忽視的腦水腫和腦出血風險，高昂的治療費用更是讓無數(shù)患者家庭望而卻步。

02

雙抗會是答案嗎？

越來越多的研究表明，阿爾茨海默病是一種由多重因素導致的復雜疾病，這也是導致單一靶點藥物屢屢受挫的主要原因。

那么既然“Aβ級聯(lián)假說”或“Tau蛋白假說”任何單一理論都不足以完全解釋和攻克AD，那么，能否設計出一種藥物，可以同時作用于多個關鍵病理環(huán)節(jié)，實現(xiàn)“協(xié)同作戰(zhàn)”？

雙抗藥物恰好能夠滿足要求。雙抗藥物能夠同時特異性結合兩個不同靶點或表位，通過協(xié)同作用破解復雜疾病的治療難題，成為破解AD治療的新路徑。

相較于單抗僅能干預單一病理環(huán)節(jié)，雙抗藥物通?？梢酝ㄟ^兩種方式發(fā)揮作用：一種是同時靶向兩個靶點，同時阻斷AD進程中的兩個關鍵環(huán)節(jié)，比如同時清除Aβ沉積與抑制Tau蛋白聚集，形成“1+1＞2”的協(xié)同治療效果，突破單一靶點藥物的療效局限；另一種則是增強遞送能力，通過一個靶點結合血腦屏障高表達的特異性受體，借助受體介導的轉運機制實現(xiàn)抗體高效入腦，同時通過另一個靶點精準結合致病蛋白（如Aβ），從根本上解決傳統(tǒng)抗體“進不了腦、濃度不夠”的遞送難題，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抗體治療開辟新路徑。

圖2 雙抗的核心作用方式

圖片來源：參考資料1

康方生物的AK152正是基于后一種模式的針對性設計，在靶點選擇上，AK152創(chuàng)新性地同時靶向Aβ和BBB高表達受體。目前已獲批的侖卡奈單抗與多奈單抗均聚焦于Aβ通路，大量臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實了通過清除腦內(nèi)Aβ斑塊可延緩認知功能下降，而AK152的Aβ端不僅能結合Aβ斑塊，還能夠高選擇性結合更具神經(jīng)毒性的可溶性Aβ多聚體，這類物質(zhì)被認為是引發(fā)神經(jīng)元損傷、突觸功能障礙的關鍵元兇，毒性遠高于成熟的Aβ斑塊，AK152的精準靶向有望從源頭阻斷神經(jīng)毒性傳導。

與此同時，與現(xiàn)有Aβ單靶點抗體因入腦效率不足而限制療效、并伴隨安全性風險的困境相比，AK152利用BBB高表達受體介導的胞吞-胞吐轉運機制，顯著提高AK152的入腦率。臨床前研究已初步驗證這一設計的優(yōu)勢：AK152具有顯著的生物活性和良好的安全性特征，相比單抗可有效提高抗體入腦率，更快清除Aβ斑塊，展現(xiàn)出顯著優(yōu)于單抗的治療藥效，有望為阿爾茨海默病患者帶來新的希望。

從行業(yè)格局來看，AD雙抗研發(fā)仍處于早期探索階段，全球范圍內(nèi)尚未有產(chǎn)品獲批，AK152仍需面對“第一個吃螃蟹”的未知風險。但康方生物在雙抗領域已積累成熟經(jīng)驗，其PD-1/VEGF、PD-1/CTLA-4雙抗在腫瘤領域的成功上市，驗證了其雙抗平臺的技術穩(wěn)定性，為AK152的臨床推進提供了有力支撐。

03

千億美金市場的潛力與挑戰(zhàn)

盡管阿爾茨海默病研發(fā)之路遍布荊棘，失敗案例屢見不鮮，全球藥企仍前赴后繼，不斷探索。其重要驅(qū)動力，正是這一疾病背后蘊藏的巨大未滿足臨床需求，以及與之相應的千億級全球市場潛力。

數(shù)據(jù)顯示，全球AD患者已超過5000萬人，而中國患者約1700萬，占全球總數(shù)近30%，且正以每年約10%的速度增長。隨著全球人口結構持續(xù)老齡化，預計到2050年，全球AD患者將突破1.5億，中國患者將超過4000萬。

這一龐大的患者基數(shù)催生出一個巨大的治療市場。據(jù)行業(yè)分析，2023年全球AD治療市場規(guī)模已突破600億美元，其中藥物治療約占40%，預計到2030年將增長至1200億美元，年復合增長率超過10%。中國市場雖起步較晚，但增長迅猛，預計到2028年規(guī)模將突破300億元，年復合增長率達15%以上。

在此背景下，任何一個被證實能夠有效延緩疾病進展的療法，都意味著一個千億美元級別的市場機遇。近年來獲批的Aβ單抗以其高昂的定價，已經(jīng)初步揭示了這一市場的支付潛力與商業(yè)天花板。雙抗作為下一代治療技術的代表，若能在此領域取得臨床突破，其市場價值將不止于藥品本身，更可能重新定義AD治療標準與市場格局。

然而，這片廣闊的藍海也意味著前所未有的競爭與挑戰(zhàn)。康方生物的AK152并非孤例，全球范圍內(nèi)，一批采用類似思路的雙抗或多抗分子正處于不同的研發(fā)階段。國際醫(yī)藥巨頭如羅氏、強生、禮來等憑借其在神經(jīng)科學領域的深厚積累和強大的資金優(yōu)勢，已在AD雙抗領域建立領先地位。如羅氏的Trontinemab（2+1型雙特異抗體）已進入III期臨床，有望成為全球首個獲批的AD雙抗藥物。

除了同靶點技術的競爭，AD治療領域的技術路線本身也呈現(xiàn)出多元化的趨勢。截至2025年1月1日，AD治療領域，有138種潛在藥物正在進行共182項臨床試驗。其中，處于III期臨床階段的試驗共48項，涵蓋31款藥物；處于II期臨床階段的試驗共86項，涵蓋75款藥物；處于I期臨床階段的試驗共48項，涵蓋45款藥物。

圖3 2025年阿爾茨海默病臨床管線

圖片來源：參考資料2

除了靶向Aβ和Tau的抗體類藥物，針對神經(jīng)炎癥、代謝異常、突觸功能障礙等新興靶點的探索也在持續(xù)進行；基因治療、細胞治療等前沿模式雖處于更早期階段，但長期來看同樣可能為AD治療帶來革命性變化。

04

結語

雙抗藥物從機制和臨床上為阿爾茨海默病治療帶來了令人振奮的曙光，但它能否成為“終極答案”，仍需時間的檢驗。它或許不是終點，但它無疑是人類與阿爾茨海默病對抗史上的一個重要里程碑，為人類最終戰(zhàn)勝阿爾茨海默病指明了新的方向。

參考資料

1.《突破血腦屏障！阿爾茨海默病雙特異性抗體療法的逆襲之路》，抗體圈，2025-10-20

2.《Alzheimer's disease drug development pipeline:2025》，Alzheimers&Dementia，2025-06-03

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