編者按：惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”，其中高達(dá)80%屬于腦膠質(zhì)瘤，具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點。以進(jìn)展最嚴(yán)重的類型4級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）為例，患者的中位生存期僅12–15個月。近20多年來，針對腦膠質(zhì)瘤的化療和靶向治療取得突破性進(jìn)展，多款新藥接連問世，為患者帶來曙光。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括腦膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

人類對腦膠質(zhì)瘤的記載可以追溯到19世紀(jì)中葉。當(dāng)時，被譽(yù)為“病理學(xué)之父”的魯?shù)婪颉ぞS爾肖（Rudolf Virchow）首次從病理學(xué)角度提出“神經(jīng)膠質(zhì)瘤”的概念，并指出這種腫瘤源自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

1884年，在英國醫(yī)生休斯·貝內(nèi)特（Hughes Bennett）的協(xié)助下，解剖學(xué)家里克曼·戈德利（Rickman Godlee）完成了全球第一例腦膠質(zhì)瘤切除手術(shù)?；颊咝g(shù)后雖然短暫恢復(fù)，但在當(dāng)時有限的手術(shù)和護(hù)理條件下，仍因腦膜炎和腦疝等并發(fā)癥在術(shù)后不久離世。19世紀(jì)末，隨著顱腦手術(shù)技術(shù)提升、顱內(nèi)壓管理不斷改善，術(shù)后早期死亡率從約50%下降至6%，為現(xiàn)代神經(jīng)外科奠定了基礎(chǔ)。

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20世紀(jì)開始，研究者陸續(xù)識別出更多腦膠質(zhì)瘤亞型，疾病分類不斷精細(xì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)：1級膠質(zhì)瘤通常較為良性，多可通過手術(shù)治愈；2級與3級膠質(zhì)瘤具有一定侵襲性，可逐步進(jìn)展為更高級別；4級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）侵襲性最強(qiáng)，中位生存期僅12–15個月，5年生存率不足10%。

早期治療手段

從上世紀(jì)60年代起，科學(xué)家嘗試使用多種烷化劑治療腦膠質(zhì)瘤，但治療效果較為有限，尤其對高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤，中位生存期甚至難以超過一年。

關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折來自20世紀(jì)80年代。英國阿斯頓大學(xué)馬爾科姆·史蒂文斯（Malcolm Stevens）教授團(tuán)隊開發(fā)了新型烷化劑——替莫唑胺（temozolomide, TMZ）。這種口服小分子不僅化學(xué)結(jié)構(gòu)簡潔、穩(wěn)定，可以快速吸收，而且能夠相對容易地穿透血腦屏障，因此在早期臨床試驗中展現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性。

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90年代初，當(dāng)時的先靈葆雅公司（Schering-Plough公司（，后并入默沙東公司）接手后進(jìn)一步推動了后續(xù)臨床研究。1999年，基于積極的2期臨床試驗數(shù)據(jù)，替莫唑胺先后獲得歐盟和美國FDA的加速批準(zhǔn)，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為用于難治性間變性星形細(xì)胞瘤成人患者。

數(shù)年后，一項里程碑式的3期研究顯示：在新確診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，與單純放療相比，放療聯(lián)合替莫唑胺將中位生存期提升至14.6個月；若腫瘤已完全切除后接受聯(lián)合治療，中位生存期更可延長至18.3個月。隨后，F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)了替莫唑胺的新適應(yīng)癥，用于與放療相結(jié)合，治療新確診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。中國也在2007年批準(zhǔn)替莫唑胺（商品名：泰道）上市。自此，腦膠質(zhì)瘤治療正式進(jìn)入“替莫唑胺時代”。

腦膠質(zhì)瘤靶向治療：在探索中萌芽

盡管化療已取得顯著進(jìn)展，但患者對更優(yōu)治療方案的期待從未停止。

20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初，分子生物學(xué)與遺傳學(xué)研究的飛速發(fā)展，揭示了驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因、分子標(biāo)志物及信號通路。在此基礎(chǔ)上，一系列針對特定分子或通路、毒性更低的腫瘤靶向藥物相繼問世。

然而，腦膠質(zhì)瘤靶向療法的研發(fā)之路充滿挑戰(zhàn)。這類腫瘤的發(fā)生發(fā)展由多條信號通路共同驅(qū)動，這些通路相互交織，形成復(fù)雜且互補(bǔ)的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，使得核心靶點的識別異常困難。

因此，研究者轉(zhuǎn)而從其他腫瘤的研究中尋找突破口。

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血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作為在其他癌癥類型中已被驗證的靶點，很快被納入了測試范圍。研究表明，抑制VEGF確實有助于減緩膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長并抑制腫瘤血管生成?；诖?，羅氏旗下的基因泰克公司將已獲批多個腫瘤適應(yīng)癥的VEGF抑制劑——貝伐珠單抗（bevacizumab）引入臨床試驗，探索其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的潛力。

2009年，憑借2期研究的積極結(jié)果，貝伐珠單抗（商品名：Avastin）獲得FDA加速批準(zhǔn)（商品名：Avastin），用于治療既往治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者，成為該領(lǐng)域首個獲FDA批準(zhǔn)的靶向藥物。在后續(xù)證據(jù)的支持下，該適應(yīng)癥于2017年獲完全批準(zhǔn)。2020年，貝伐珠單抗也在中國獲批用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。

此外，針對其他通路的靶向療法也在持續(xù)助力膠質(zhì)瘤的治療：例如，mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）在結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中展現(xiàn)療效；針對BRAF V600E突變的抑制策略——達(dá)拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（trametinib），在BRAF突變的低級別膠質(zhì)瘤中取得了臨床成功，并獲FDA批準(zhǔn)用于治療需要全身治療的BRAF V600E突變的低級別膠質(zhì)瘤兒童患者；2024年獲批的RAF激酶抑制劑tovorafenib（Ojemda）還能穿透血腦屏障，為攜帶BRAF重排、V600E突變的兒童低級別膠質(zhì)瘤提供了新的治療選擇。

除了從其他癌癥類型中借鑒，近些年來，腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的研究者還找到了“專屬”靶點——異檸檬酸脫氫酶1和2（IDH1和IDH2）。無論是在2級、3級膠質(zhì)瘤，還是進(jìn)展到后期的4級GBM中，幾乎所有腫瘤都攜帶了IDH1、IDH2突變。2024年，IDH雙重抑制劑vorasidenib獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Voranigo），適用于攜帶IDH1或IDH2突變的2級星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的12歲及以上成人和兒童患者的手術(shù)后治療。

臨床數(shù)據(jù)顯示，vorasidenib能讓IDH1/2突變2級膠質(zhì)瘤患者獲得長達(dá)2年以上病情穩(wěn)定、腫瘤逐漸縮小、不需要二次干預(yù)的高質(zhì)量生活。

另外一些新興療法也開始在腦膠質(zhì)瘤中嶄露頭角。由Telix Pharmaceuticals開發(fā)、靶向LAT-1的放射性同位素偶聯(lián)藥物TLX101（131I-iodofalan），今年上半年公布的2期試驗結(jié)果中展現(xiàn)出積極信號。數(shù)據(jù)顯示，復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者自接受TLX101治療起的中位總生存期達(dá)到12.4個月，自確診起為32.2個月。相比過往研究中僅接受外放射治療（EBRT）的生存數(shù)據(jù)（9.9個月），這一療法將復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者的生存期提高了兩倍多。

總的看來，過去20多年中，美國FDA批準(zhǔn)了至少8款腦膠質(zhì)瘤相關(guān)療法，其中大部分都是靶向藥物。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能為其中多款一些療法賦能、助力這些創(chuàng)新療法的問世，造福病患。

前沿進(jìn)展中的新機(jī)制靶點、新療法

近些年來，針對腫瘤代謝的研究也在為治療腦膠質(zhì)瘤提供新線索，例如過去有研究提示三羧酸（TCA）循環(huán)在膠質(zhì)瘤中保持活躍，并可由葡萄糖或乙酸為腫瘤生長供能。今年9月，密歇根大學(xué)的科學(xué)家在《自然》雜志發(fā)表的研究則提供了一些全新信息。他們發(fā)現(xiàn)在正常皮層中，葡萄糖碳被廣泛用于TCA循環(huán)和神經(jīng)遞質(zhì)合成，而膠質(zhì)瘤則把葡萄糖碳重新分配給核苷酸與輔酶的合成，以滿足快速增殖與侵襲所需的DNA合成過程。

為了彌補(bǔ)神經(jīng)遞質(zhì)等生物合成過程所需的營養(yǎng)空缺，膠質(zhì)瘤會選擇提升對氨基酸的攝取，尤其是絲氨酸成為了它們的“最愛”。研究者在GBM小鼠中發(fā)現(xiàn)，限制飲食中的絲氨酸能夠延緩腫瘤的生長，并增加標(biāo)準(zhǔn)治療的效果。

今年6月，斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊在《細(xì)胞》雜志發(fā)表的論文，重點關(guān)注了彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）這一類型。他們發(fā)現(xiàn)，膽堿能神經(jīng)元通過釋放乙酰膽堿激活DMG細(xì)胞的毒蕈堿受體，促進(jìn)其增殖和遷移。而DMG細(xì)胞反過來增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的活性，加速惡性循環(huán)。這一發(fā)現(xiàn)為DMG治療提供了新的治療靶點，例如使用現(xiàn)有藥物如毒蕈堿受體拮抗劑可能對DMG患者有益。

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此外，今年8月，美國哈佛醫(yī)學(xué)院與博德研究所的聯(lián)合團(tuán)隊在《自然》雜志發(fā)表的研究指出，GBM的腫瘤微環(huán)境中存在特殊的細(xì)胞相互作用，并驅(qū)動癌細(xì)胞免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展。其中，ANXA1與甲酰肽受體（FPR）之間的結(jié)合會抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并限制GBM細(xì)胞壞死性凋亡。而破壞兩者間的互作或許能有效阻止膠質(zhì)瘤的發(fā)生與發(fā)展。

在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域，科學(xué)探索的腳步從未停歇。從手術(shù)、放化療到近年來的多種新興療法，每一步進(jìn)展都承載著為全球腦膠質(zhì)瘤患者帶來新生的希望。隨著基礎(chǔ)研究的深入、新技術(shù)的迭代升級，以及產(chǎn)業(yè)界的合力，戰(zhàn)勝“致命腦癌”是可期的。

作為創(chuàng)新的賦能者，成立25年來，藥明康德很高興能始終致力于助力全球合作伙伴，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，支持全球合作伙伴從藥物發(fā)現(xiàn)（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，加速各類創(chuàng)新療法的問世，造福病患。

我們也期待未來更多突破性療法從實驗室走向臨床，為患者帶來更多生的希望。

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