你有沒有想過，我們的身體里，可能自帶很多可以抗衰延壽的好東西，只是大部分都被一股無形的力量封印住了！

《PLOS Biology》的一項(xiàng)研究就解封了這樣一個(gè)寶藏——腸道菌群代謝物可拉酸（CA），一個(gè)原本在37℃體溫下難以合成的長壽因子。但利用頭孢菌素這個(gè)曾被臨床淘汰的抗生素，在低劑量、不殺菌的條件下，竟可以成功繞開體溫限制，激活腸道細(xì)菌生產(chǎn)CA的能力[1]。

被淘汰的抗生素，竟解鎖了

被體溫封印的長壽因子

腸道菌群早已被證實(shí)與衰老長壽密切相關(guān)，不僅是菌群本身的結(jié)構(gòu)平衡會(huì)影響衰老，它們分泌的各類代謝物，也能作為調(diào)控壽命的關(guān)鍵因子[2]。

其中，由腸道大腸桿菌生成的代謝物——CA，可以延長線蟲和果蠅壽命；并且相較于普通老年人，百歲老人腸道內(nèi)攜帶CA合成關(guān)鍵基因（cps操縱子）的菌群比例明顯更高，提示CA可能是個(gè)極具潛力的抗衰因子。

圖注：（A）含CA合成關(guān)鍵基因（cps操縱子）的菌群在腸道中的物種分布；（B）百歲老人腸道菌群中cps操縱子的豐度高于普通老年人群

然而，CA的合成存在一個(gè)關(guān)鍵局限：控制CA合成的cps操縱子，在超過30℃的環(huán)境下就會(huì)自動(dòng)關(guān)閉。所以在37℃的人體環(huán)境中，CA幾乎無法自然合成，相當(dāng)于被體溫封印了其延壽功效。

為了解開這一封印，科學(xué)家們開始嘗試用化學(xué)手段靶向腸道菌群，在系統(tǒng)篩選了多種藥物后，一個(gè)曾因口服吸收差被臨床淘汰的抗生素——頭孢菌素，意外脫穎而出。它可以繞過溫度限制，在37℃下成功激活CA的合成。

首先開展線蟲實(shí)驗(yàn)，給線蟲喂食經(jīng)頭孢菌素處理過的大腸桿菌，其壽命延長了14%。雖然線蟲作為變溫生物，實(shí)驗(yàn)室常規(guī)培養(yǎng)溫度為20-25℃，遠(yuǎn)低于30℃，本就不會(huì)抑制CA合成[3]。但這一結(jié)果可以說明頭孢菌素誘導(dǎo)的“高溫產(chǎn)CA菌株”，仍然具有延壽作用。

圖注：線蟲生長曲線

接下來的小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，這一策略能在真實(shí)的37℃腸道環(huán)境中生效。低劑量頭孢菌素可以激活小鼠腸道內(nèi)的cps操縱子，誘導(dǎo)CA生成。頭孢菌素連續(xù)干預(yù)6個(gè)月后，低密度脂蛋白（LDL）的水平較對(duì)照組而言被抑制了約50%，胰島素水平的上升趨勢(shì)也降低了近40%，明顯延緩了代謝衰老。

圖注：（A）低劑量頭孢菌素可在小鼠腸道內(nèi)特異性激活大腸桿菌的cps操縱子，且存在劑量依賴性（高劑量無效）。（B）頭孢菌素處理對(duì)小鼠血漿LDL水平、胰島素水平、LDL/高密度脂蛋白（HDL）比值的影響

一個(gè)被淘汰的老藥，竟意外解封了一個(gè)本來無法在人體中生成的長壽因子。顛覆常識(shí)的是，實(shí)現(xiàn)這一切的頭孢菌素，完全沒走抗生素殺菌的老路，而是在不傷害細(xì)菌的情況下實(shí)現(xiàn)了這些神奇效果。

從淘汰藥物到精準(zhǔn)鑰匙：

頭孢菌素如何激活37℃下的CA生成？

那頭孢菌素究竟是如何巧妙說服細(xì)菌，讓它們心甘情愿地為宿主生產(chǎn)有益的CA？要理解這個(gè)過程，我們需要從靶向精準(zhǔn)性和獨(dú)特作用機(jī)制兩個(gè)層面來看。

首先，頭孢菌素口服不吸收的缺點(diǎn)，反而成了精準(zhǔn)調(diào)控腸道菌的優(yōu)勢(shì)。研究表明，即使?jié)舛雀哌_(dá)1mM，頭孢菌素在腸道中的吸收率仍可忽略不計(jì)[4]。這意味著，口服低劑量頭孢菌素時(shí)，它幾乎不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)影響人體細(xì)胞，而是能高濃度、長時(shí)間地停留在腸道內(nèi)，專門與腸道菌群相互作用。這種精準(zhǔn)靶向的特性，讓它成為了研究腸道菌群調(diào)控的理想工具。

更重要的是它精妙的非殺菌作用機(jī)制。通常情況下，CA的合成由RcsC-RcsD-RcsB這條信號(hào)通路控制，但該通路在37℃下就會(huì)失靈，無法誘導(dǎo)CA生成。有趣的是，敲除RcsC/RcsD基因，頭孢菌素依然能夠誘導(dǎo)CA產(chǎn)生；但當(dāng)敲除RcsA/RcsB基因時(shí)，CA誘導(dǎo)就完全失效。

這個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)說明：頭孢菌素繞過了失靈的傳統(tǒng)RcsC-RcsD上游通路，直接作用于下游的RcsA-RcsB來啟動(dòng)CA合成。

圖注：（A）典型RCS激活誘導(dǎo)cps操縱子和CA生物合成的示意圖；（B）頭孢菌素處理會(huì)增加WT、ΔrcsC/ΔrcsD突變型大腸桿菌中的CA水平，但不會(huì)增加ΔrcsA/ΔrcsB突變型大腸桿菌中的CA水平

進(jìn)一步的探索發(fā)現(xiàn)：頭孢菌素首先與細(xì)菌膜上的PBP1a蛋白結(jié)合，隨后激活ZraS膜蛋白。這個(gè)ZraS通常是抑制者，在37℃下阻止CA的合成；但在頭孢菌素的作用下，它卻變成了激活者，通過促進(jìn)RcsA-RcsB二聚體的形成，啟動(dòng)cps操縱子，最終在37℃下順利合成CA。

圖注：頭孢菌素通過PBP1a-ZraS-RcsARcsB通路誘導(dǎo)CA合成

整個(gè)過程中，頭孢菌素只是發(fā)送了一個(gè)精準(zhǔn)的化學(xué)信號(hào)，沒有破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)，沒有干擾細(xì)菌生長，僅僅是調(diào)控了細(xì)菌的代謝，這也為未來開發(fā)更安全的菌群干預(yù)策略提供了理論基礎(chǔ)。

從實(shí)驗(yàn)室到生活：CA延壽離我們

還有多遠(yuǎn)？4個(gè)啟發(fā)拓展抗衰思路

看到這里，大家最關(guān)心的問題肯定是：這項(xiàng)能讓線蟲、小鼠受益的研究，離我們普通人的抗衰生活還有多遠(yuǎn)？答案是有希望，但也充滿挑戰(zhàn)。

好消息是——我們的腸道里本就有能生產(chǎn)CA的長壽潛力菌。對(duì)大規(guī)模人類腸道基因組數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，腸道中約0.99%的菌種（比如大腸桿菌、沙門氏菌等）自帶合成CA的cps操縱子。這說明我們不用從零開始養(yǎng)菌，只需要找到激活這些潛力菌的方法。

現(xiàn)實(shí)的挑戰(zhàn)同樣不容忽視：個(gè)體腸道菌群的差異意味著同樣的方法效果可能天差地別；6個(gè)月的小鼠安全數(shù)據(jù)遠(yuǎn)不夠解答長期使用對(duì)人體的影響；而頭孢菌素本身作為抗生素，也絕非理想的長期解決方案，未來需要尋找更安全的天然激活劑或工程益生菌來替代。

此外，這項(xiàng)研究的價(jià)值遠(yuǎn)不止“找到一種產(chǎn)CA的方法”，更增加了我們對(duì)腸道菌、藥物和抗衰的認(rèn)知，為抗衰老提供了新的思考維度。

1）從外來補(bǔ)給到內(nèi)在激活

補(bǔ)充外來益生菌容易水土不服，轉(zhuǎn)而激活腸道內(nèi)的原生菌群，讓它們按需生產(chǎn)有益物質(zhì)，這種就地取材的策略，可能比外來補(bǔ)充更穩(wěn)定、更個(gè)性化。

2）抗生素的雙重作用

打破抗生素只能殺菌的固有印象，高劑量下是殺菌武器，低劑量下可以變成精準(zhǔn)的調(diào)控信號(hào)。刷新了我們對(duì)藥物的傳統(tǒng)認(rèn)知，為抗生素在抗衰領(lǐng)域開辟了新可能。

3）失敗藥物的新生機(jī)

頭孢菌素的逆襲故事，可能點(diǎn)亮了一條老藥新用的捷徑。重新評(píng)估這些已知化合物/藥物的非經(jīng)典功能，可能比開發(fā)全新藥物更高效、更經(jīng)濟(jì)。

4）體內(nèi)或藏有更多封印的寶藏

CA因體溫限制而沉默的現(xiàn)象可能并非個(gè)例。我們體內(nèi)或許還存在很多受溫度、pH值等環(huán)境因素抑制的有益通路。未來的抗衰研究，除了向外尋找新物質(zhì)，還可以向內(nèi)解鎖自身潛力。

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看完這個(gè)變廢變寶的故事，是不是讓你有了新的抗衰思路？我們總在尋找外來的靈丹妙藥，卻常常忽略了，我們身體里或許本就有一個(gè)養(yǎng)生寶庫。而這項(xiàng)研究提供了一個(gè)“激活腸道菌潛在的有益代謝通路”的范式，盡管現(xiàn)實(shí)生活里我們暫時(shí)還做不到這樣精細(xì)的調(diào)控，但是好好喂飽菌群總不虧～

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