斑馬魚(yú)跨膜蛋白81，圖片來(lái)源 歐洲生物信息研究所

潘 展 | 編譯

2020年11月末，DeepMind推出了具有變革意義的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具AlphaFold2。莆一問(wèn)世它便向世人展示了人工智能在推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步方面的強(qiáng)大威力。

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蛋白質(zhì)與AlphaFold

蛋白質(zhì)是大多數(shù)生理活動(dòng)的承載者，它由長(zhǎng)而獨(dú)特的氨基酸鏈組成，精確折疊成三維結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)基本定義了蛋白質(zhì)的功能，因此了解其結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)和疾病理解至關(guān)重要。

如果蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤，輕則失去功能，重則直接導(dǎo)致疾病產(chǎn)生，如阿爾茨海默病和帕金森病等疾病。然而數(shù)十年來(lái)，確定這些結(jié)構(gòu)一直是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。

在2020年CASP 14蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽中，AlphaFold 2僅憑氨基酸序列就以驚人的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這一成就解決了一個(gè)生物學(xué)上50年重大挑戰(zhàn)，被視為科學(xué)人工智能的真正誕生。

隨后，DeepMind與歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）合作推出了AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，并向全球免費(fèi)開(kāi)放，AlphaFold一舉成為全球科學(xué)工具。

2023年DeepMind進(jìn)一步推出AlphaFold3，該模型可以預(yù)測(cè)生命中所有分子的結(jié)構(gòu)和相互作用——不僅是蛋白質(zhì)，還有DNA、RNA和配體（構(gòu)成大多數(shù)藥物的小分子）。它還能生成整個(gè)分子復(fù)合物的關(guān)節(jié)三維結(jié)構(gòu)，從而全面了解潛在藥物分子如何與其目標(biāo)蛋白結(jié)合，或蛋白質(zhì)如何與遺傳物質(zhì)相互作用。

如今，AlphaFold蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)包括了超過(guò)2.4億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，實(shí)現(xiàn)了原本需要數(shù)億年實(shí)驗(yàn)解決的問(wèn)題。該數(shù)據(jù)庫(kù)已被190多個(gè)國(guó)家的300多萬(wàn)名研究人員使用，其中包100多萬(wàn)低收入和中等收入國(guó)家的用戶。超過(guò)30%的AlphaFold相關(guān)研究聚焦于更好地理解疾病，從而造福人類福祉。

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加速科研進(jìn)程

AlphaFold顯著提升了科學(xué)家新發(fā)現(xiàn)的速度。一項(xiàng)其影響力對(duì)比試驗(yàn)顯示，使用 AlphaFold的研究人員向蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行（PDB，一個(gè)實(shí)驗(yàn)性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型數(shù)據(jù)庫(kù)）提交的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量，比不使用AlphaFold的基準(zhǔn)組結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究人員多約50%。

此外，與使用人工智能、結(jié)構(gòu)生物學(xué)及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域其他前沿方法的研究人員相比，使用 AlphaFold2 的研究人員向 PDB 提交結(jié)構(gòu)的比例也更高。

蛋白質(zhì)提交量激增 圖片來(lái)源：《自然》雜志

根據(jù)《自然》雜志的介紹，維也納分子病理學(xué)研究所的生物化學(xué)家安德里亞?保利（Andrea Pauli）的經(jīng)歷很具代表性。在一項(xiàng)研究中，他借助AlphaFold找到了一條原本可能永遠(yuǎn)無(wú)法找到的研究路徑。他在斑馬魚(yú)（Danio rerio）卵子研究中發(fā)現(xiàn)了一種名為Bouncer的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)對(duì)受精過(guò)程至關(guān)重要，但他始終難以弄清Bouncer蛋白是如何識(shí)別精子細(xì)胞的。恰在此時(shí)，AlphaFold2橫空出世，根據(jù)其預(yù)測(cè)顯示，一種名為T(mén)mem81的蛋白質(zhì)能穩(wěn)定另外兩種精子蛋白形成的復(fù)合物，并為Bouncer蛋白創(chuàng)造一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該工具的預(yù)測(cè)結(jié)果?！癆lphaFold 加速了發(fā)現(xiàn)進(jìn)程，” 保利說(shuō)，“我們的每個(gè)項(xiàng)目都會(huì)用到它?！?/p>

保利在其論文中引用了《自然》雜志介紹AlphaFold2的文章，該篇文章的引用量目前已近4萬(wàn)。此外，超過(guò)200000篇論文將AlphaFold 2的元素納入其方法論。這些數(shù)據(jù)足以證明AlphaFold對(duì)科學(xué)界的影響。

介紹AlphaFol的論文被引用量，圖片來(lái)源 《自然》雜志

截止目前，AlphaFold服務(wù)器已經(jīng)幫助全球數(shù)千名研究人員實(shí)現(xiàn)了超過(guò)800萬(wàn)次結(jié)構(gòu)和相互作用的預(yù)測(cè)。它正在賦能全球非商業(yè)研究人員利用這項(xiàng)技術(shù)，加速他們構(gòu)建和測(cè)試新假設(shè)的能力。

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數(shù)字生物學(xué)的新紀(jì)元

AlphaFold2 能迅速產(chǎn)生影響，部分原因在于它的易獲取性，開(kāi)源讓研究人員很快就能自行大規(guī)模運(yùn)行這款軟件，并運(yùn)用于多個(gè)領(lǐng)域。比如牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)利用它預(yù)測(cè)瘧疾關(guān)鍵蛋白 Pfs48/45 的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，為新型疫苗設(shè)計(jì)提供參考；馬耳他大學(xué)科學(xué)家通過(guò)它模擬罕見(jiàn)基因變異的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，助力早發(fā)性家族性骨質(zhì)疏松癥的遺傳因素識(shí)別等。

同時(shí)，它還運(yùn)用于追溯蛋白質(zhì)演化、優(yōu)化塑料降解酶等方面的研究?？傊?，AlphaFold已成為全球科研人員依賴的基礎(chǔ)工具。

AlphaFold助力抗癌新藥研究 圖片來(lái)源：歐洲生物信息研究所

其中，又以對(duì)藥物設(shè)計(jì)與篩選方面的影響最為突出。AlphaFold 3提供了前所未有的細(xì)胞視角，將推動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的轉(zhuǎn)變，并開(kāi)啟“數(shù)字生物學(xué)”時(shí)代。

早在2021年，DeepMind就拆分成立了Isomorphic Labs，其核心目標(biāo)是借助人工智能革新藥物研發(fā)模式，其開(kāi)發(fā)的藥物設(shè)計(jì)引擎覆蓋藥物發(fā)現(xiàn)全生命周期，能完成小分子設(shè)計(jì)、虛擬篩選、結(jié)構(gòu)優(yōu)化等可工程化的研發(fā)流程，可將藥物發(fā)現(xiàn)階段的成本削減 30 - 40%，周期縮短一年以上。目前，Isomorphic Labs已與多家大型藥企達(dá)成合作，合同金額已達(dá)數(shù)十億美元。

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引領(lǐng)AI for Science潮流

AlphaFold 的成功，啟發(fā)了一系列相關(guān)模型的誕生，為人工智能在科學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)辟了廣闊的道路。

AlphaGenome是一個(gè)全新的DNA序列模型，為解讀人類基因非編碼序列的功能提供了新的視角和工具。AlphaMissense則專注于預(yù)測(cè)人類基因組中錯(cuò)義突變的致病性。它們可以利用人工智能評(píng)估導(dǎo)致疾病的基因突變。

AlphaProteo模型可以設(shè)計(jì)出新型高強(qiáng)度蛋白質(zhì)結(jié)合劑，靶向包括與癌癥和糖尿病相關(guān)的多種分子。這些模型正在加深我們對(duì)復(fù)雜疾病的理解，最終推動(dòng)新療法的發(fā)展。

更重要的是，科學(xué)家正將AI賦能各學(xué)科，從核聚變、地球科學(xué)到整體科學(xué)發(fā)現(xiàn)，追求下一個(gè)類似AlphaFold的突破。AlphaFold是這股潮流的引領(lǐng)者，必將在人類科學(xué)事業(yè)中留下濃重的一筆。

https://www.nature.com/articles/d41586-025-03886-9

https://deepmind.google/blog/alphafold-five-years-of-impact/

青科沙龍第179期 | Cell-RNA天然免疫與異種屏障

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