C-F鍵是有機(jī)化合物中最強(qiáng)的鍵之一，其高鍵能使得斷裂極具挑戰(zhàn)性。然而，氟原子的存在也為分子的后期選擇性修飾提供了可能，尤其在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，C-F鍵活化策略具有重要意義。

將芳基氟化物轉(zhuǎn)化為芳基烷基醚（烷氧基化）是該領(lǐng)域的難題之一。傳統(tǒng)的Ullmann、Buchwald-Hartwig等偶聯(lián)反應(yīng)通常不適用于芳基氟化物（除非帶有強(qiáng)吸電子基團(tuán)）。此前雖有銠催化的脫氟醚化報(bào)道，但存在底物局限（如叔醇不反應(yīng)）或收率普遍一般的問題。

Norio Shibata 團(tuán)隊(duì)前期發(fā)展了利用Et3Si-Bpin實(shí)現(xiàn)芳基氟化物脫氟硅化的方法。受此啟發(fā)，他們設(shè)想使用其烷氧基類似物——烷氧基硼酸頻哪醇酯（RO-Bpin）作為“烷氧基”試劑，通過選擇性C-F鍵斷裂將RO基團(tuán)引入氟代芳烴。

2022年，Norio Shibata 團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種在無過渡金屬條件下，由鉀堿介導(dǎo)的芳基和雜芳基氟化物與烷氧基硼酸頻哪醇酯的脫氟醚化反應(yīng)。該方法高效、安全、 高產(chǎn)率地 制備了多種芳基醚，無需使用金屬催化劑、特殊配體和苛刻條件，即可通過C(sp2)-F鍵斷裂選擇性構(gòu)建C(sp2)-O鍵。此方法可應(yīng)用于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的C(sp2)-氟化物和生物活性醇（如β-雌二醇、骨化醇和生育酚）的后期醚化修飾。 【

Org. Lett.

條件優(yōu)化

初始嘗試：直接套用先前脫氟硅化的條件（Ni(COD)2/KO?Bu/THF/室溫或無鎳條件）未能得到目標(biāo)醚化產(chǎn)物。

系統(tǒng)優(yōu)化：以4-氟聯(lián)苯（1a）和異丙氧基硼酸頻哪醇酯（2a）為模型底物，在無過渡金屬體系下進(jìn)行優(yōu)化。

溶劑：最佳溶劑為 1,2-二甲氧基乙烷（DME） 。 其他溶劑（THF、甲苯、二氧六環(huán)）或降低溫度（100°C、90°C、80°C）均導(dǎo)致收率急劇下降。

堿： 使用KO?Bu在1,2-二甲氧基乙烷（DME）中110°C反應(yīng)20小時(shí)，收率僅為42%。 將堿換為六甲基二硅基氨基鉀（KHMDS）后，在DME中110°C反應(yīng)20小時(shí)，收率大幅提升至99%（核磁產(chǎn)率），分離收率達(dá)92%。對比其他陽離子堿（NaHMDS、LiHMDS、NaO?Bu）效果均較差，表明K?與DME的整合作用對該轉(zhuǎn)化是理想的。降低KHMDS用量（2.0或2.6當(dāng)量）會(huì)顯著降低收率。

反應(yīng)時(shí)間：反應(yīng)時(shí)間優(yōu)化顯示，12小時(shí)為最佳，可獲得96%的分離收率。

最佳反應(yīng)條件： KHMDS（3eq），在DME中，110℃，反應(yīng)12小時(shí)。

底物范圍

在優(yōu)化條件【KHMDS (3.0 equiv), DME, 110°C, 12 h】下，對底物適用性進(jìn)行了廣泛研究。

異丙氧基（2a）：與多種芳基氟化物反應(yīng)，以良好至優(yōu)秀的收率得到相應(yīng)異丙基芳基醚（如 3aa: 96%， 3ba: 86%， 3ca: 83%， 3da: 77%， 3ea: 67%）。

甲氧基（2b）：適用于更廣泛的芳基和雜芳基氟化物（1d-1r），收率高達(dá)87%（3eb）。鹵素（Br）取代的底物（1j, 1k）表現(xiàn)出良好的化學(xué)選擇性，分別以61%（3jb）和66%（3kb）的收率得到產(chǎn)物。吸電子基（如CF?）和給電子基（如OMe）均能兼容，但給電子基底物收率相對較低（如 3ob: 63%， 3pb: 48%）。鄰位取代的空間位阻底物（1s, 1t）也能以可接受的收率反應(yīng)（3sb: 57%， 3tb: 35%）。

叔丁氧基（2c）：位阻較大的叔丁氧基試劑也能成功反應(yīng)，得到相應(yīng)叔丁基芳基醚（如 3ac: 83%， 3dc: 59%， 3ec: 37%）。

復(fù)雜烷氧基與生物活性分子應(yīng)用：該方法成功用于復(fù)雜烷氧基硼酸酯（2d-2l，由相應(yīng)醇與HBpin簡易制備）與模型底物1a的醚化，收率良好（如含噻吩的 3ad: 77%；含環(huán)丙基的 3ae: 89%；手性薄荷醇衍生的 3aj: 76%）。實(shí)現(xiàn)了生物活性醇（如β-雌二醇、骨化醇）衍生的RO-Bpin（2k, 2l）的醚化（3ak: 72%， 3al: 35%）。也適用于復(fù)雜氟代芳烴（如含雌二醇1u或生育酚1v片段）的后期甲氧基化（3ub: 73%， 3vb: 69%）?？思壏糯髮?shí)驗(yàn)（3.0 mmol）也成功進(jìn)行，收率良好（3ab: 82%， 3af: 74%）。

機(jī)理研究

通過一系列控制實(shí)驗(yàn)探究反應(yīng)機(jī)理：

1、使用KO?Bu代替KHMDS，產(chǎn)物3ac收率極低（17%），且大部分原料1a剩余，排除了反應(yīng)中生成KO?Bu作為活性物種的路徑。

2、使用化學(xué)計(jì)量的甲醇代替MeO-Bpin，收率（30%）遠(yuǎn)低于使用2b（91%），表明MeOK不是反應(yīng)的活性物種，且該過程不是傳統(tǒng)的親核芳香取代（SNAr）。

3、芳基氯化物、溴化物和碘化物在標(biāo)準(zhǔn)條件下與2b不反應(yīng)，說明反應(yīng)對氟原子具有特異性，涉及F原子、KHMDS和RO-Bpin之間的特殊相互作用。

4、加入自由基捕獲劑TEMPO、α-苯基苯乙烯或α-環(huán)丙基苯乙烯會(huì)顯著抑制反應(yīng)，證明反應(yīng)涉及自由基中間體。

基于以上實(shí)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)，作者提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理：

1、KHMDS與DME配位，產(chǎn)生“裸露的”N(SiMe?)??陰離子。

2、RO-Bpin與該陰離子作用，形成中間體A。

3、第二分子KHMDS衍生的N(SiMe?)??作為還原劑，通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程作用于A中的硼中心，產(chǎn)生烷氧基自由基RO?和配合物B。

4、芳基氟化物1的C-F鍵被K?和B原子協(xié)同活化，形成過渡態(tài)TS-I。

5、高活性的RO?進(jìn)攻芳環(huán)，導(dǎo)致惰性C-F鍵斷裂，同時(shí)形成強(qiáng)K-F鍵和中間體D，并同步促進(jìn)C-O鍵形成，最終得到芳基醚3。

作者開發(fā)了一種通過鉀堿介導(dǎo)、利用 RO-Bpin作為烷氧基試劑、 經(jīng)C(sp2)-F鍵斷裂實(shí)現(xiàn)氟代芳烴脫氟醚化反應(yīng)，無需使用過渡金屬或特殊、昂貴的配體。該方法反應(yīng)條件相對溫和、易于操作、廣泛的芳基氟化物適用范圍、低成本以及RO-Bpin試劑的易于獲得性，可為相關(guān)惰性C-F鍵活化領(lǐng)域的進(jìn)一步研究鋪平道路。

參考資料

Etherification of Fluoroarenes with Alkoxyboronic Acid Pinacol Esters via C?F Bond Cleavage；Jun Zhou, Bingyao Jiang, Zhengyu Zhao, and Norio Shibata*；

Org. Lett.