本文轉(zhuǎn)載自丁香園神經(jīng)時間，原文標(biāo)題為《達(dá)利雷生臨床應(yīng)用全攻略：適用人群、劑量選擇與換藥策略》

內(nèi)容要點(diǎn)

• 達(dá)利雷生通過抑制過度覺醒改善睡眠

• 針對初治/非初治患者療效相當(dāng)，適用于共病患者

• 推薦劑量50mg以長期持續(xù)改善睡眠與日間功能

• 換用達(dá)利雷生時優(yōu)先考慮交叉減量換藥法

2025 年 9 月，瑞士 Idorsia 公司與先聲藥業(yè)合作的原研雙食欲素受體拮抗劑——鹽酸達(dá)利雷生片（商品名：科唯可）開出全國首方，正式進(jìn)入臨床，用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者[1]（）。作為唯一經(jīng)失眠日間癥狀與影響問卷（IDSIQ）證實(shí)可有效改善日間功能的藥物[2]，達(dá)利雷生獲國內(nèi)外多部權(quán)威指南[3-5]力薦為一線用藥。

重磅獲批！達(dá)利雷生打破傳統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)失眠「夜間 + 日間」雙重改善

2025-06-23

在指南推薦的基礎(chǔ)上，基于可靠方法學(xué)形成的專家共識可以補(bǔ)充解答臨床選藥及用藥中的高度具體的問題。日前，來自意大利認(rèn)證睡眠醫(yī)學(xué)中心的資深神經(jīng)科及精神科專家采用名義小組技術(shù)法（NGT），針對臨床使用達(dá)利雷生的五個關(guān)鍵問題形成專家共識[6]（以下簡稱「共識」）， 全文在線發(fā)表于 Curr Neuropharmacol.（圖 1）。

圖 1.《共識》基本信息[6]

《共識》以臨床視角解析學(xué)術(shù)證據(jù)，提出了一系列新穎的、直擊臨床工作需求的推薦意見。以下簡要介紹《共識》的核心內(nèi)容， 以期為專業(yè)讀者帶來幫助和啟發(fā)。

專家組為何選用達(dá)利雷生治療？

創(chuàng)新作用機(jī)制是基礎(chǔ)

兼顧夜間癥狀與日間功能

基于 NGT 評分，達(dá)利雷生的創(chuàng)新作用機(jī)制是專家組選用該藥治療的最主要原因。作為失眠主流學(xué)說之一，「過度覺醒假說」認(rèn)為失眠是一種過度覺醒，表現(xiàn)為覺醒通路過度活躍與睡眠誘導(dǎo)通路失衡。作為選擇性雙食欲素受體拮抗劑，達(dá)利雷生均衡作用于食欲素受體 1（OX1R）和食欲素受體 2（OX2R）， 抑制過度覺醒，促進(jìn)恢復(fù)性睡眠，同時不影響正常的睡眠結(jié)構(gòu)（圖 1）[7,8]。工作組對此形成核心共識：「達(dá)利雷生擁有全新的作用機(jī)制，并非通過鎮(zhèn)靜效應(yīng)實(shí)現(xiàn)入睡，而是降低失眠患者特有的長期過度覺醒狀態(tài)[6]?！?/p>

圖 2. 達(dá)利雷生的作用機(jī)制

基于《共識》，專家組選用達(dá)利雷生治療的其他重要出發(fā)點(diǎn)還包括：安全性良好，不良事件少且與其他藥物相互作用風(fēng)險低；適用于超過 4 周的長期治療；適用于如存在合并癥及多重用藥的患者；可規(guī)避與 γ-氨基丁酸（GABA）相關(guān)的副作用，如耐受、生理依賴及濫用；適用于對 GABA 能藥物風(fēng)險高度敏感的患者，如老年患者[6]。值得一提的是，達(dá)利雷生用于 ≥ 65 歲與 < 65 歲患者時，夜間與日間睡眠指標(biāo)的改善程度相當(dāng)[9]。

《共識》還指出，失眠是一種「全天候」疾病，需兼顧夜間癥狀與日間功能。而達(dá)利雷生不僅有效減輕夜間睡眠癥狀，同時顯著改善日間功能，且長期有效；療效特征使其適用于所有類型（入睡困難、睡眠維持困難、早醒及混合型）的失眠；終末半衰期（8 小時）與推薦睡眠時長匹配，適合失眠的治療[6]。

哪些患者尤其受益于達(dá)利雷生治療？

初治及非初治患者療效相當(dāng)

臨床特征不影響療效

專家組在回顧現(xiàn)有證據(jù)后指出，失眠持續(xù)時長及類型、既往治療次數(shù)、共病等臨床特征均不影響達(dá)利雷生的療效。因此，所有符合適應(yīng)證的失眠患者均可嘗試使用達(dá)利雷生[6]。例如，在藥物調(diào)整得當(dāng)?shù)那闆r下，達(dá)利雷生用于初治或非初治失眠患者時的療效相當(dāng)，意味著除一線選用達(dá)利雷生治療的患者外，使用其他鎮(zhèn)靜催眠藥治療未有明顯進(jìn)展的患者有望通過換用達(dá)利雷生獲益[6]。

此外，國際 Ⅲ 期試驗中，達(dá)利雷生可同時顯著改善入睡困難及睡眠維持困難[2]。《共識》則指出，達(dá)利雷生對于夜間易醒且難以重新入睡的患者尤其有效（圖 3）。

圖 3. 達(dá)利雷生在兩項全球 III 期試驗中顯著改善睡眠維持困難（A、B）和入睡困難（C、D）；WASO，入睡后覺醒時間；LPS，持續(xù)睡眠潛伏期[2]

共病似乎不影響達(dá)利雷生的療效，如神經(jīng)退行性疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）綜合征。OSA 患者常伴有失眠癥狀，但傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥對呼吸功能具有抑制作用，在該人群中應(yīng)用受限。一項針對輕中度 OSA 患者的隨機(jī)對照試驗顯示，無論 OSA 嚴(yán)重度如何，重復(fù)給予達(dá)利雷生 50 mg 均不損害 OSA 患者的夜間呼吸功能，且可以顯著改善睡眠質(zhì)量[10,11]。另一項納入重度 OSA 患者的相似研究進(jìn)一步驗證了上述結(jié)論[12]。綜上，達(dá)利雷生或可針對性地改善失眠癥狀而不加重 OSA，為上述人群提供了可期待的新選擇。

如何進(jìn)一步提升達(dá)利雷生治療獲益？

睡眠衛(wèi)生教育至關(guān)重要

50 mg宜作為常規(guī)劑量

為增加失眠患者使用達(dá)利雷生的獲益，《共識》指出，臨床需針對患者開展睡眠衛(wèi)生教育，向患者解釋睡眠是需要一定時間加以調(diào)節(jié)的復(fù)雜的生物學(xué)過程。應(yīng)指導(dǎo)患者識別達(dá)利雷生治療帶來的獲益，如白天感覺精力更充沛、煩躁感減少、睡眠量表得分改善等，即便這些獲益并非即刻可見。此外，醫(yī)生還應(yīng)為患者留出時間，傾聽并解答其疑問[6]。

重要的是，相比于 25 mg，《共識》更建議使用 50 mg 劑量——該劑量在多數(shù)臨床場景中展現(xiàn)出更理想的療效，事實(shí)上，達(dá)利雷生 50 mg 組治療第 1 個月和第 3 個月的 IDSIQ 總分及三個關(guān)鍵域的評分較安慰劑組均改善顯著（P ≤ 0.0005），日間功能的改善具有顯著臨床意義[2]；為期 40 周的擴(kuò)展治療期內(nèi)，達(dá)利雷生 50 mg 仍可持續(xù)改善夜間睡眠及日間功能，且整體不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)[13]。相比而言，25 mg 劑量則未能顯著改善患者的日間功能。

此外，向患者解釋達(dá)利雷生的作用機(jī)制，以及建議維持治療至少 3 個月，也可以提升達(dá)利雷生治療的獲益。值得注意的是，驟停達(dá)利雷生后不會出現(xiàn)反彈性失眠或渴求癥狀[6]。

如何由其他鎮(zhèn)靜催眠藥換用達(dá)利雷生？

建議采用交叉減量換藥

必要時可直接聯(lián)用

《共識》指出，換用達(dá)利雷生之前，需評估并優(yōu)化當(dāng)前的失眠治療方案，并同時向患者解釋睡眠心理教育與藥物治療的重要性[6]。

換用達(dá)利雷生的具體方法取決于患者類型，失眠嚴(yán)重程度及類型，以及既往治療的持續(xù)時長和類型。一般建議采用交叉減量換藥法換用達(dá)利雷生。此方案可以規(guī)避驟停原失眠藥物的相關(guān)不良事件，如反跳性失眠和戒斷癥狀。應(yīng)遵循指南逐步減少原失眠藥物的劑量，如每周減少 25%。達(dá)利雷生既可以從 25 mg 起始加量至 50 mg，也可以直接使用 50 mg 劑量。此外，也可以考慮采用「延遲」交叉減量換藥法，即在原有藥物基礎(chǔ)上直接聯(lián)用達(dá)利雷生 50 mg，一段時間后逐漸減停前者（圖 4）。

圖 4. 由其他藥物換用/聯(lián)用達(dá)利雷生的方法[6]

某些情況下，可以在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上直接聯(lián)用達(dá)利雷生，尤其是失眠復(fù)發(fā)時?！豆沧R》不建議從原失眠藥物直接換用達(dá)利雷生，因其存在患者中斷治療的風(fēng)險[6]。

結(jié)語—晝夜兼修，用藥可及，未來可期

達(dá)利雷生通過抑制過度覺醒促進(jìn)恢復(fù)性睡眠，是其不同于傳統(tǒng)藥物的關(guān)鍵因素。該藥可有效改善失眠患者的夜間癥狀和日間功能，用于初治及非初治患者時療效無差異，對于存在神經(jīng)退行性疾病等共病的失眠患者同樣安全有效。完善睡眠衛(wèi)生教育，以及足量（50 mg/d）足療程（至少 3 個月）治療，有望實(shí)現(xiàn)以患者為中心，為患者爭取更大的治療凈獲益。由原失眠藥物換用達(dá)利雷生時可采用交叉減量換藥法或延遲交叉減量換藥法。

有理由期待，達(dá)利雷生將憑借其「晝夜兼修」的優(yōu)勢， 以及較傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥更佳的可及性（未作為精二藥品列管）， 或?qū)⒏膶憞鴥?nèi)失眠治療實(shí)踐，幫助最終實(shí)現(xiàn)減輕患者、家庭及社會的負(fù)擔(dān)。

專家點(diǎn)評

陸林 院士

中國科學(xué)院院士北京大學(xué)博雅講席教授

山東第一醫(yī)科大學(xué)校長/山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長

• 山東腦科學(xué)與類腦研究院院長

• 國際麻醉品管制局（INCB） 委員

• 國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心主任

• 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會副會長

• 中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會主任委員等

睡眠是人類健康的基石。失眠的治療日益關(guān)注日間功能的改善，意味著不僅要讓失眠患者睡得著、睡得好，更要幫助其在日間保持良好狀態(tài)，能夠正常工作和生活。達(dá)利雷生是迄今唯一獲得權(quán)威藥監(jiān)部門歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的可改善日間功能的 DORA 類藥物，且未被作為精神藥品列管，期待其重塑國內(nèi)失眠治療標(biāo)準(zhǔn)。中國達(dá)利雷生應(yīng)用專家共識的制訂已啟動，力求圍繞適用人群、劑量、用藥時長等為國內(nèi)臨床提供更符合國情的用藥指導(dǎo)，為推進(jìn)健康中國建設(shè)提供助力。

專家點(diǎn)評

王玉平 教授

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首席專家

宣武醫(yī)院河北醫(yī)院院長

• 中華醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會候任主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會常委

達(dá)利雷生通過精準(zhǔn)靶向食欲素系統(tǒng)，抑制過度覺醒，規(guī)避了傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥的依賴性和殘留效應(yīng)，首次實(shí)現(xiàn)了夜間睡眠改善與提高日間功能的雙重突破。近期發(fā)表于 SLEEP 的中國 Ⅲ 期臨床試驗[14]顯示，達(dá)利雷生對后半夜睡眠維持的改善尤為顯著，且患者清晨嗜睡的發(fā)生率低于安慰劑組，以上均為既往失眠治療的突出難點(diǎn)。本項歐洲共識為達(dá)利雷生的科學(xué)使用提供了具有指導(dǎo)性的框架；期待中國達(dá)利雷生應(yīng)用專家共識早日面世，將達(dá)利雷生的優(yōu)勢更好地轉(zhuǎn)化為國內(nèi)失眠患者的切實(shí)獲益。

僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士閱讀

參考資料：

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