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MG靶向治療時代來臨！聚焦指南更新與循證證據(jù)，解鎖盡快達(dá)標(biāo)新路徑。

重癥肌無力（MG）是一種獲得性神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為全身骨骼肌波動性無力和易疲勞，部分患者癥狀在短期內(nèi)迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無力危象而危及生命[1]。近年來新型生物制劑的研發(fā)上市為MG患者提供了更多的治療選擇，在步入靶向治療新時代之際，如何基于循證證據(jù)，在指南共識的指導(dǎo)下規(guī)范MG診療成為臨床醫(yī)生的關(guān)注重點(diǎn)。

為此，醫(yī)學(xué)界組織“優(yōu)享革新——重癥肌無力靶向治療時代新視界”系列會議，于2025年4月~11月召開了4期會議，特邀北京大學(xué)第一醫(yī)院高楓教授、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院楊歡教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院周紅雨教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院馮慧宇教授擔(dān)任專場主席，并邀請國內(nèi)神經(jīng)免疫領(lǐng)域的多位臨床專家，就MG診療進(jìn)展、靶向治療進(jìn)展與臨床價值等話題進(jìn)行深入解讀與探討?，F(xiàn)總結(jié)會議精華內(nèi)容如下，與讀者共享。

疾病負(fù)擔(dān)與精準(zhǔn)診斷，明確MG治療起點(diǎn)

全身型MG（gMG）已于2018 年被納入我國第一批罕見病目錄，但依托我國龐大的人口基數(shù)，MG患者總量約達(dá)20萬，患者絕對數(shù)量顯著高于其他國家[2-4]。江蘇省人民醫(yī)院史兆春教授指出，MG疾病進(jìn)展迅速，88%的患者在起病1年內(nèi)便會進(jìn)展至全身無力或疾病最嚴(yán)重狀態(tài)[5]。此外，據(jù)國內(nèi)外MG患者觀察性研究及2022中國重癥肌無力患者健康報告，MG患者疾病負(fù)擔(dān)沉重，癥狀明顯且生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，包括中重度癥狀或殘疾、面臨失業(yè)困境等[6-8]。同時MG還具有高并發(fā)癥風(fēng)險，臨床管理難度較大[9]，此外MG患者各器官感染、嚴(yán)重感染及機(jī)會性感染的風(fēng)險均顯著升高，癌癥風(fēng)險同樣不容忽視[10]。

在診斷方面，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院常婷教授基于《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025 版）》，解讀了MG的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，首先MG診斷需滿足“臨床癥狀+ 藥理學(xué)/電生理/抗體檢測任一項”，“免疫治療有效”也可作為支持性診斷結(jié)果，確診MG后還應(yīng)基于血清抗體及臨床特點(diǎn)對患者進(jìn)行亞組分類，并使用MG-ADL評估疾病嚴(yán)重程度，其升高≥2分時提示病情惡化，可聯(lián)合QMG聯(lián)合評估，基于疾病嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、疾病惡化或危象頻率等評估疾病活動度。明確MG的診斷、亞組分類和評估后，下一步需結(jié)合患者具體病情制定個體化治療方案。

MG治療目標(biāo)升級，靶向治療地位提升

馮慧宇教授回顧道，隨著診療水平的不斷進(jìn)步，MG的治療目標(biāo)已從最初的單純臨床緩解，逐步優(yōu)化為“最小癥狀表達(dá)（MSE）+副作用最小化”[1,11]。常婷教授在指南解讀中明確MG治療應(yīng)包含達(dá)標(biāo)治療與維持治療[1]。

治療目標(biāo)升級后，傳統(tǒng)免疫抑制劑的局限性逐漸凸顯，如非激素類免疫抑制劑起效緩慢（2~12個月），長期使用激素易引發(fā)高血壓、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，而血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）雖能快速改善癥狀，但存在血源感染風(fēng)險、供應(yīng)短缺等問題[1,12,13]。由于靶向藥物在MG達(dá)標(biāo)治療中的出色表現(xiàn)，其在MG治療中地位顯著提升，在近年來的國內(nèi)外指南更新中得到了關(guān)鍵體現(xiàn)。四川大學(xué)華西醫(yī)院徐嚴(yán)明教授介紹，國內(nèi)外指南共識均已將靶向藥物正式納入治療推薦，并逐步取代部分傳統(tǒng)免疫抑制劑的原有地位[14-16]。鑒于MG臨床異質(zhì)性較高，致病機(jī)制復(fù)雜，如何基于患者病情與不同靶向藥物的治療特點(diǎn)，在各類治療場景中實現(xiàn)最大獲益，成為本系列會議上專家們深度探討的核心議題。

靶向藥物進(jìn)展，為不同臨床場景提供治療利器

FcRn阻斷劑

FcRn廣泛表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞等組織，在酸性內(nèi)體中與IgG Fc段結(jié)合，保護(hù)IgG不被溶酶體降解，從而延長IgG半衰期，其還參與致病性IgG的循環(huán)過程，因此阻斷FcRn成為MG靶向治療的重要靶點(diǎn)[17]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院田德財教授介紹了FcRn阻斷劑的結(jié)構(gòu)與機(jī)制優(yōu)勢，以羅澤利昔珠單抗（國內(nèi)已獲批上市）為例，這是一種人源化IgG4單克隆抗體，其鉸鏈區(qū)241殘基處突變減少了Fab臂交換，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，通過Fab 段V區(qū)與FcRn結(jié)合，在中性和酸性環(huán)境下親和力均極高，不影響FcRn結(jié)合白蛋白的結(jié)構(gòu)域[17-18]。

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院江其龍教授、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院邸麗教授深度解讀了羅澤利昔珠單抗關(guān)鍵3期研究MycarinG試驗的研究結(jié)果[19]。該項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期試驗共納入200例成人gMG患者，其中AChR+患者約占90%，MuSK+患者占11%，符合真實臨床實踐?；颊甙?:1:1比例隨機(jī)接受羅澤利昔珠單抗7mg/kg、10mg/kg或安慰劑治療，每周皮下注射1次。結(jié)果顯示：

• 癥狀改善顯著、助力患者快速達(dá)標(biāo)：治療第43天時，相較于安慰劑組，羅澤利昔珠單抗10mg/kg組（n=67）和7mg/kg組（n=66）的MG-ADL較基線分別顯著改善3.4分（P<0.0001）和3.37分（P<0.0001），治療6周時MG-ADL應(yīng)答率（MG-ADL改善≥2分）分別為72%和69%；在總?cè)巳褐?，?3天時羅澤利昔珠單抗兩個劑量組26%/28%的患者達(dá)到MSE，相較于安慰劑組（3%）提高23%/25%。

圖1 MycarinG試驗應(yīng)答率結(jié)果

• 抗體水平降低：總IgG水平迅速下降，7mg/kg和10mg/kg組中位最大降幅分別達(dá)73%和79%，AChR抗體降幅與總IgG趨勢一致，15天內(nèi)迅速下降，7mg/kg和10mg/kg組中位最大降幅分別為73%和82%；

• MuSK+gMG亞組獲益明確：治療第43天時，羅澤利昔珠單抗兩個劑量組患者的MG-ADL應(yīng)答率均達(dá)100%（安慰劑組為14.3%）；7mg/kg和10mg/kg治療組MuSK+gMG患者的MG-ADL評分較基線的變化分別為-7.28分和-4.16分，優(yōu)于安慰劑組的2.28分；

• 安全性良好：TEAEs多為輕度至中度，頭痛最常見，多發(fā)生在首次注射后；整體感染風(fēng)險低。

上述研究數(shù)據(jù)表明羅澤利昔珠單抗可有效助力MG的達(dá)標(biāo)治療，其在維持治療方面表現(xiàn)如何呢？華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院李志軍教授介紹了一項匯總分析[20]。結(jié)果顯示，羅澤利昔珠單抗治療期間，gMG患者（n=188）癥狀改善持續(xù)穩(wěn)定，每個治療周期（13個周期）中MG-ADL、QMG、MGC評分均表現(xiàn)出一致改善，多周期治療中MSE達(dá)標(biāo)率逐漸增加，最高可達(dá)47.1%；在安全性方面，TEAEs的發(fā)生率并未隨著治療周期的重復(fù)而增加，未發(fā)生過敏反應(yīng)，血脂或白蛋白水平未出現(xiàn)具有臨床意義的變化。

圖2 匯總分析顯示羅澤利昔珠單抗治療期間患者癥狀穩(wěn)定改善

在給藥方式方面，羅澤利昔珠單抗根據(jù)患者體重調(diào)整每周劑量（280mg-840mg），可通過手推注射或輸液泵輸注。該藥物的自行給藥研究（MG0020）顯示100%患者可成功自行注射，手動皮下注射方式更受患者偏好，輸注時間短（平均5分鐘），便利性高[21]?；谏鲜鲅C證據(jù)中羅澤利昔珠單抗的療效、安全性及給藥便利性等優(yōu)勢，其為MG患者帶來了全新的治療選擇。

新型補(bǔ)體C5抑制劑

補(bǔ)體是先天免疫系統(tǒng)的重要組成，通過經(jīng)典途徑、凝集素途徑、替代途徑激活，主要功能包括招募免疫細(xì)胞、調(diào)理吞噬、形成膜攻擊復(fù)合物（MAC/C5b-9）溶解靶細(xì)胞。C5作為補(bǔ)體級聯(lián)通路的“下游關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)”[22-24]，本系列會議上專家們以澤盧克布侖鈉（國內(nèi)已獲批）為例，探討了新型C5補(bǔ)體抑制劑的機(jī)制特點(diǎn)與循證證據(jù)。四川省人民醫(yī)院談頌教授介紹，澤盧克布侖鈉是一種靶向補(bǔ)體C5的大環(huán)肽類新型抑制劑，可特異性結(jié)合C5，阻止C5解為C5a/C5b，還可阻止C5b與C6結(jié)合，通過雙重機(jī)制阻斷膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，從而有效抑制補(bǔ)體通路的激活[25]。

談頌教授和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院羅蘇珊教授介紹了澤盧克布侖鈉關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗（RAISE研究）及其開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（RAISE-XT）結(jié)果[26-30]。該研究納入174 例MGFA分型II~Ⅳ型的AChR+gMG成人患者。患者以1:1的比例隨機(jī)接受每日皮下 (SC) 注射 0.3 mg/kg 澤盧克布侖鈉或安慰劑，持續(xù)12周。雙盲期結(jié)束后，166例患者和34例完成2期臨床研究（NCT03315130）的患者進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。結(jié)果顯示：

• 癥狀快速改善、療效持續(xù)：雙盲期治療第1周時，澤盧克布侖鈉組患者M(jìn)G-ADL評分即快速降低，第12周時該組患者M(jìn)G-ADL評分與基線相比的變化顯著優(yōu)于安慰劑組（-4.39 [95% CI -5.28～-3.50]）vs -2.30[-3.17～-1.43]，P = 0.0004）。進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展期后患者M(jìn)G-ADL和QMG評分改善持續(xù)至第120周，由安慰劑轉(zhuǎn)換為澤盧克布侖鈉的患者在1周內(nèi)即出現(xiàn)癥狀改善。

圖3 RAISE及RAISE-XT研究顯示澤盧克布侖鈉可快速、穩(wěn)定改善AChR+gMG患者癥狀

• MSE達(dá)標(biāo)率高：MSE達(dá)標(biāo)率在24周內(nèi)持續(xù)升高并維持至120周，累積有63%的患者達(dá)到MSE，從首次達(dá)到MSE至第120周期間，患者有80.8%的時間維持MSE狀態(tài)。

圖4 澤盧克布侖鈉可實現(xiàn)良好的MSE應(yīng)答

• 減少傳統(tǒng)免疫抑制劑用量：第120周時，61.1%患者實現(xiàn)糖皮質(zhì)激素減量或停藥，平均劑量從23.0mg/d降至7.5mg/d，減停藥物后癥狀無反彈。

• 長期安全性良好：120周長期隨訪結(jié)果示，治療相關(guān)TEAEs發(fā)生率為36.5%，多為輕中度。無腦膜炎球菌感染報告。

澤盧克布侖鈉作為一種皮下注射制劑，其在給藥便利性方面同樣具備一定優(yōu)勢。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王化冰教授介紹，一項從靜脈注射C5補(bǔ)體抑制劑換為澤盧克布侖鈉的臨床證據(jù)（MG0017）顯示，患者換藥主要因“時間難以協(xié)調(diào)”“靜脈輸液時間過長”等原因，換藥后75%患者M(jìn)G-ADL評分改善或維持，74%患者QMG評分改善或維持。基于TSQM-9量表，澤盧克布侖鈉治療后患者在“總體滿意度”“有效性”“便利性” 三個維度評分均有改善[31]。

基于指南共識與循證證據(jù)看靶向藥物應(yīng)用場景

徐嚴(yán)明教授介紹，在早期達(dá)標(biāo)場景方面，非激素類免疫抑制劑起效慢，3個月MSE達(dá)標(biāo)率僅37.6%，難以滿足“盡早達(dá)標(biāo)”需求。FcRn抑制劑（羅澤利昔珠單抗、艾加莫德）首個治療周期（4~6 周）的臨床應(yīng)答率(MG-ADL和QMG)可達(dá)63%~75%，MSE達(dá)標(biāo)率相較安慰劑（傳統(tǒng)治療）增加超過20%，有助于MSE快速達(dá)標(biāo)[32-34]。

肌無力危象（MC）是MG最嚴(yán)重的臨床狀態(tài)，危象前狀態(tài)是MC的預(yù)警階段[35]。對于危象前狀態(tài)場景，我國發(fā)布的《重癥肌無力危象前狀態(tài)管理專家共識》明確指出，一旦明確為危象前狀態(tài)應(yīng)盡快啟動快速起效治療[13]。FcRn阻斷劑和C5補(bǔ)體抑制劑等靶向制劑可作為治療選擇，F(xiàn)cRn阻斷劑治療1周即可快速降低IgG和自身抗體水平，兩者治療1周時可明顯或顯著降低MG-ADL評分，且整體安全性良好。

對于難治性gMG，《中國難治性全身型重癥肌無力診斷和治療專家共識（2024版）》明確了其診斷標(biāo)準(zhǔn)，MG患者中約10%~20%為難治性病例，相比其他抗體亞型gMG，MuSK-MG相對更難治[15]。對于這類患者，靶向藥物在多個指南共識中均有推薦[1,14-16]。值得關(guān)注的是，Raise研究入組的患者群體包含了難治性gMG患者，MycarinG納入MuSK-MG患者，相對難治且癥狀較重[19,26]，潛在支持成為難治性gMG的治療選擇，其中羅澤利昔珠單抗更是全球首個、中國唯一*同時覆蓋AChR+gMG和MuSK+gMG的靶向藥物。

*注：截至2025年12月2日本文發(fā)布前

結(jié)語

本系列會議系統(tǒng)梳理了MG嚴(yán)峻的疾病負(fù)擔(dān)、精準(zhǔn)診斷分型以及以“最小癥狀表達(dá)”為目標(biāo)的治療理念升級，基于此深入解讀了FcRn抑制劑（如羅澤利昔珠單抗）和新型補(bǔ)體抑制劑（如澤盧克布侖鈉）兩類前沿靶向藥物的療效、長期安全性與應(yīng)用便利性。專家們強(qiáng)調(diào)，應(yīng)依據(jù)指南共識，結(jié)合不同靶向藥物的特點(diǎn)，在早期快速達(dá)標(biāo)、危象前狀態(tài)干預(yù)及難治性gMG管理等關(guān)鍵場景中實施精準(zhǔn)的個體化治療，最終為MG患者帶來更優(yōu)的臨床結(jié)局與生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）.

[2] Chen J. et al. Lancet Reg Health West Pac.2020 Nov 27:5:100063.

[3] Bubuloc AM, et al. J Med Life. 2021;14(1):7-16.

[4] Lai CH, et al. Neuroepidemiology. 2010;35(1):66-71.

[5] Grob D, et al Muscle Nerve. 2008;37:141-149.

[6] Cutter G, et al Muscle Nerve. 2019;60:707-715.

[7] 2022中國重癥肌無力患者健康報告.

[8] Wu X, et al. Front Neurol. 2023 Jan;12:13:1072861.

[9] Michael Blackowicz, et al. Comorbidity burden and steroid use in generalized myasthenia gravis: A retrospective analysis of Medicare Fee-for-Service claims. 2024 AAN P4.015.

[10] Pochorna J, et al. Analysis of Serious Infections and Malignancy Risk in Myasthenia Gravis: a US Claims Database Study. 2024 AAN. P10.007.

[11] Mural H,et al. Cin Exp Neuroimmunol. 2023;14(1): 19-27.

[12] Farmakids C, et al. Neurol Cln. 2018 May;36(2): 311-337.

[13] 重癥肌無力危象前狀態(tài)管理專家共識（2024）.

[14] Wiendl H, et al.Ther Adv Neurol Disord. 2023 Dec 26.16:17562864231213240.

[15] 中國難治性全身型重癥肌無力診斷和治療專家共識（2024版）.

[16] Meisel A, et al. Eur J Neurol. 2024 Jul;31(7):e16280.

[17] Roopentan DC et al. Nat Rav Immunl 2007 Sep;7(9):715-25.

[18] Smith B.et al. MAbs. 2018;10:1111-1130.

[19] Bril V, et al. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):383-394.

[20] Pascuzzi RM. et al. 2024 AAN. Poster P10-005.

[21] Bril V, et al. J Neurol 2025;272(10):686.

[22] Rus H, et al. Immunol Res. 2005;33(2):103-12.

[23] Ricklin D, et al. Nat Rev Nephrol. 2016 Jul;12(7):383-401.

[24] Lee JD, et al. Semin Immunopathol, 2021 Dec;43(6):817-828.

[25] Howard JF Jr,et al. Expert Opin Investig Drugs. 2021 May;30(5):483-493.

[26] Howard JF Jr,et al. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.

[27] Leite Ml, et al. EAN 2023, Poster EPO-219.

[28] Howard JF Jr,et al. AAN 2024. Presentation S15:002.

[29] Howard JF Jr,et al. AANEM 2024. Poster 192.

[30] Hewamadduma C.et al. EAN 2025. Poster EPO-470.

[31] Freimer M.et al. Ther Adv Neurol Disord.2025,18.17562864251347283.

[32] Uzawa A,et al. Acta Neurol Belg. 2023;123(3):979-982.

[33] 李志軍, 等. 中國臨床神經(jīng)科學(xué), 2025, 334011:1-9.

[34] Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):526-536.

[35] 歐昶毅, 等. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2017; 97(37):2884-2889.

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