2025年11月28日，石溪大學(xué)Alfredo Fontanini在Science Advances發(fā)表：Cortical dopaminergic signaling mediates planning of directional movements，揭示了皮層多巴胺能信號傳導(dǎo)介導(dǎo)定向運動的規(guī)劃。

前外側(cè)運動皮層（ALM）是研究定向運動規(guī)劃的重要模型，其神經(jīng)元在動作前表現(xiàn)出預(yù)測左右舔舐的預(yù)備活動。盡管ALM動態(tài)與行為的關(guān)系逐漸明晰，但方向性活動的來源尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠執(zhí)行定向舔舐任務(wù)時，多巴胺（DA）信號及表達D1受體（D1R+）的神經(jīng)元活動能追蹤舔舐的準備與執(zhí)行并偏向編碼對側(cè)方向的運動規(guī)劃。單側(cè)光遺傳操控D1R+神經(jīng)元或多巴胺輸入可特異性影響對側(cè)舔舐行為。結(jié)果表明，皮層多巴胺系統(tǒng)在定向運動準備中起關(guān)鍵作用。

圖一 任務(wù)執(zhí)行過程中ALM內(nèi)DA動態(tài)變化

本研究訓(xùn)練了40只頭部固定小鼠執(zhí)行味覺引導(dǎo)的雙選擇任務(wù)。小鼠需先對中央出水口完成五次干舔以觸發(fā)味覺刺激（蔗糖或氯化鈉），隨后在3秒延遲后通過向左或右出水口舔舐報告判斷。正確選擇獲水獎勵，錯誤則觸發(fā)10秒懲罰。

結(jié)果：

味覺-方向映射在小鼠間平衡且行為分析顯示小鼠對兩種刺激辨別準確率高、無左右或中央/側(cè)向舔舐偏向，表明其能對稱準備動作。酪氨酸羥化酶染色證實ALM存在DA輸入。光纖記錄顯示，在7只熟練小鼠中，DA信號在中央舔舐前上升、結(jié)束后回落；而在側(cè)向舔舐試次中，DA從延遲期開始緩慢上升，于選擇期達峰。中央與側(cè)向舔舐相關(guān)的DA釋放起始時間顯著不同。味覺采樣階段DA對兩種刺激無差異；但在延遲期和選擇期，對側(cè)舔舐引發(fā)的DA信號顯著強于同側(cè)且該方向偏好僅出現(xiàn)在正確試次中。發(fā)現(xiàn)NE在延遲期無對側(cè)偏向，選擇期甚至偏向同側(cè)，與DA模式相反，驗證了DA信號的特異性。綜上，ALM中DA水平在中央和側(cè)向舔舐的準備與執(zhí)行中均升高，并在正確試次的延遲期表現(xiàn)出對對側(cè)動作的方向依賴性調(diào)控。

圖二 ALM中D1受體陽性神經(jīng)元的預(yù)備性活動

作者進一步探究了ALM中D1受體陽性（D1R+）神經(jīng)元是否參與舔舐動作的準備。

腦聲常談建立了多個《動物模型構(gòu)建與行為評估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

結(jié)果：

通過在D1R-Cre小鼠中特異性標記D1R+神經(jīng)元并結(jié)合泛神經(jīng)元鈣成像，作者在8只執(zhí)行任務(wù)的小鼠中記錄到963個D1R+和4382個D1R?神經(jīng)元，占比約19%，符合皮層中該細胞類型的自然比例。兩類神經(jīng)元均對任務(wù)有反應(yīng)，包括對味覺刺激和舔舐動作的響應(yīng)，但對味覺刺激的反應(yīng)在類型、時間或強度上無顯著差異。關(guān)鍵區(qū)別出現(xiàn)在舔舐準備階段：無論是在第一次干舔（中央舔舐）前還是在延遲期為側(cè)向舔舐做準備時，D1R+神經(jīng)元都比D1R?神經(jīng)元更早啟動預(yù)備活動、更快達到峰值，且這種優(yōu)勢僅在正確試次中顯現(xiàn)。這些結(jié)果表明，D1R+神經(jīng)元特異性地參與運動準備過程，其快速、提前的活動提示它們在ALM中通過多巴胺信號調(diào)控，在定向運動規(guī)劃中發(fā)揮獨特作用。

圖三 D1R+神經(jīng)元對舔舐方向的偏好

在ALM中，多巴胺信號在小鼠準備正確對側(cè)舔舐時明顯強于同側(cè)。為檢驗D1R+神經(jīng)元是否也有類似方向偏好，作者比較了它們在對側(cè)與同側(cè)正確試次中的活動。

結(jié)果：

雖然D1R+和D1R?神經(jīng)元都能在延遲期和選擇期表現(xiàn)出方向選擇性，但D1R+神經(jīng)元中偏好對側(cè)的細胞比例顯著更高，整體偏向?qū)?cè)；而D1R?神經(jīng)元的對側(cè)與同側(cè)偏好比例大致相當。進一步分析顯示，D1R+神經(jīng)元在延遲期和選擇期均表現(xiàn)出明顯的對側(cè)偏向且其對側(cè)偏好神經(jīng)元的選擇性強度顯著高于同側(cè)偏好神經(jīng)元；相比之下，D1R?神經(jīng)元兩類偏好細胞的強度無差異。群體比較也表明，D1R+神經(jīng)元的整體方向選擇性指數(shù)在兩個階段都顯著高于D1R?神經(jīng)元，尤其在延遲期，其對側(cè)偏好更強、啟動更早。有趣的是，D1R+同側(cè)偏好神經(jīng)元的選擇性反而略弱、啟動更晚，更接近實際動作發(fā)生時間。在錯誤試次中，D1R+神經(jīng)元的方向選擇性明顯減弱，與D1R?神經(jīng)元無異，因此后續(xù)分析聚焦于正確試次。綜上，D1R+神經(jīng)元不僅編碼對側(cè)舔舐計劃，而且其方向選擇性出現(xiàn)更早、更強，與局部多巴胺信號模式高度一致，顯著區(qū)別于D1R?神經(jīng)元，凸顯其在運動準備中的特異性作用。

圖四 多巴胺通過D1受體神經(jīng)元調(diào)控ALM對側(cè)運動準備

為檢驗D1R+神經(jīng)元在方向性行為中的作用，作者在D1R-Cre小鼠ALM中表達光敏抑制蛋白GtACR2并在任務(wù)的采樣期或延遲期進行單側(cè)光遺傳抑制。

結(jié)果：

采樣期抑制對行為無影響；而延遲期抑制顯著降低對側(cè)試次的正確率并延長反應(yīng)時間，同側(cè)試次則不受影響，表明抑制D1R+神經(jīng)元會引發(fā)向同側(cè)舔舐的偏向。進一步操控多巴胺輸入：在DAT-Cre小鼠VTA表達ChR2于ALM局部激活多巴胺末梢。延遲期激活顯著降低同側(cè)試次正確率（小鼠更傾向錯誤地舔?qū)?cè)），對側(cè)試次不變；反之，用JAWS在延遲期抑制多巴胺輸入，則損害對側(cè)試次表現(xiàn)，同側(cè)不受影響。綜上，ALM中D1R+神經(jīng)元在延遲期對正確準備對側(cè)舔舐至關(guān)重要，而多巴胺輸入在此階段是驅(qū)動該過程所必需的。光遺傳調(diào)控多巴胺環(huán)路可雙向操縱方向選擇：激活促進對側(cè)偏向，抑制則削弱對側(cè)準備，表明多巴胺通過D1受體調(diào)控運動規(guī)劃的功能。

該研究揭示了皮層多巴胺信號通過D1受體神經(jīng)元特異性調(diào)控對側(cè)定向運動的準備過程，闡明了多巴胺不僅參與獎賞和動機，還在運動規(guī)劃中發(fā)揮直接而精確的作用，為理解運動控制的神經(jīng)機制及多巴胺相關(guān)疾?。ㄈ缗两鹕。┨峁┝诵乱暯?。

文章來源

DOI: 10.1126/sciadv.adt2730

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設(shè)備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎(chǔ)工具轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新實驗方案。產(chǎn)品涵蓋行為學(xué)裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現(xiàn)精細化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。