站在體重秤上，你是否也曾懷疑人生，為什么有人干吃不胖，有人喝涼水都長(zhǎng)肉？目前，全球有八分之一的成年人正受肥胖困擾，而肥胖背后，藏著糖尿病、心臟病、脂肪肝這一串“代謝全家桶”。科學(xué)家早就知道，肥胖和基因有關(guān)，但過(guò)去的研究大多集中在歐洲人群，就像只用一道菜譜想做滿(mǎn)漢全席，根本行不通。

近日，賓州州立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表重磅研究，打破了這一局限！他們分析了來(lái)自六大族群、近 84 萬(wàn)人的基因數(shù)據(jù)，不僅揪出 13 個(gè)影響體重的關(guān)鍵基因，其中 5 個(gè)是首次發(fā)現(xiàn)，還發(fā)現(xiàn)這些基因不僅致胖，還悄悄操控著血糖、血壓甚至精神狀態(tài)。原來(lái)，肥胖不只是 “管不住嘴”，還可能是一封來(lái)自 DNA 的 “健康預(yù)警函”。

研究團(tuán)隊(duì)動(dòng)用了英國(guó)生物銀行（UKB）和 “我們所有人”（All of Us）兩大數(shù)據(jù)庫(kù)，樣本涵蓋歐洲、非洲、東亞、南亞、美洲、中東六大族群，總計(jì) 839,110 人，徹底擺脫了過(guò)往單一族群研究的局限。研究人員沒(méi)有只盯著常見(jiàn)的基因變異，而是聚焦于一類(lèi)罕見(jiàn)但破壞力極強(qiáng)的 “蛋白截?cái)嘧儺悾≒TV）”——這類(lèi)變異就像基因說(shuō)明書(shū)被撕掉關(guān)鍵幾頁(yè)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能?chē)?yán)重受損。通過(guò)跨族群的薈萃分析，他們最終鎖定了 13 個(gè)與體重指數(shù)（BMI）顯著相關(guān)的基因，其中 5 個(gè)是首次被發(fā)現(xiàn)與肥胖有關(guān)，分別是YLPM1、RIF1、GIGYF1、SLC5A3和GRM7。

研究者比喻道：“過(guò)去的研究像在單一顏色的畫(huà)布上作畫(huà)，而我們?cè)谡{(diào)色盤(pán)里加入了全世界的色彩?！?/p>

在這些基因中，YLPM1和RIF1堪稱(chēng) “最強(qiáng)肥胖基因”，它們對(duì)肥胖風(fēng)險(xiǎn)的影響程度不亞于早已公認(rèn)的“肥胖界明星基因”MC4R。攜帶這些基因罕見(jiàn)變異的人，患上肥胖的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加 1.3-2.5 倍，患上嚴(yán)重肥胖的風(fēng)險(xiǎn)更是普通人的近三倍。更值得注意的是，這些基因大多在大腦（如小腦、下丘腦）和脂肪組織中活躍表達(dá)，這意味著它們可能通過(guò)調(diào)控食欲、能量平衡與脂肪儲(chǔ)存等核心環(huán)節(jié)來(lái)影響體重。

不過(guò)，并非所有基因都對(duì)不同族群 “一視同仁”，比如GRM7和APBA1在歐洲人群中的效應(yīng)顯著，在非歐洲人群中卻明顯減弱，這提醒我們，未來(lái)的肥胖藥物研發(fā)必須考慮種族多樣性，否則可能只對(duì)部分人有效。

肥胖從來(lái)不是終點(diǎn)，而是多種疾病的起點(diǎn)。研究人員進(jìn)一步追蹤了這些基因攜帶者的健康狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它們不僅讓人變胖，還悄悄撥動(dòng)了其他疾病的開(kāi)關(guān)：YLPM1除了致胖，還與精神狀態(tài)改變、膽石癥相關(guān)；GIGYF1和SLTM會(huì)直接或間接（通過(guò)肥胖介導(dǎo)）推高 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；SLC5A3攜帶者即使不胖，也更容易出現(xiàn)胃食管反流?。欢阎駼SN的變異的攜帶者，還會(huì)增加高血壓和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)結(jié)構(gòu)方程模型分析，研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些基因?qū)Σl(fā)癥的影響有的是 “直接作用”，有的則是 “通過(guò)肥胖間接介導(dǎo)”，背后是一張復(fù)雜的疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。

體重指數(shù)相關(guān)基因的薈萃分析結(jié)果

你以為不攜帶這些 “肥胖基因” 就可以高枕無(wú)憂？太天真了！研究人員還引入 “多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PGS）”，衡量一個(gè)人攜帶的常見(jiàn)肥胖基因變異的總體負(fù)擔(dān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，罕見(jiàn)肥胖基因和常見(jiàn)基因變異的影響是 “疊加效應(yīng)”：即使攜帶某個(gè)強(qiáng)效罕見(jiàn)肥胖基因，實(shí)際體重仍會(huì)受數(shù)百個(gè)常見(jiàn)小變異的影響。在英國(guó)生物銀行中，攜帶肥胖基因變異的人，隨著 PGS 從最低五分之一升至最高五分之一，肥胖患病率從 22% 飆升至 48%；在 “我們所有人” 數(shù)據(jù)庫(kù)中，這一比例也從 38% 升至 54%，兩者的平均 BMI 差距分別達(dá) 3.88 和 2.63 kg/m2。換句話說(shuō)，如果你不幸抽中 “基因爛牌”，又生活在美食環(huán)繞、久坐不動(dòng)的環(huán)境中，那體重管理可能真的要付出更多努力。

科學(xué)家還在約 5.3 萬(wàn)名參與者的血液中找到了關(guān)鍵線索，發(fā)現(xiàn)一些蛋白質(zhì)是肥胖基因的 “信使”：SLTM變異會(huì)導(dǎo)致LECT2蛋白水平升高，而這種蛋白與 BMI 正相關(guān)；BSN變異則會(huì)降低NCAN和ODAM蛋白水平，這些蛋白同樣與體重密切相關(guān)；BLTP1變異則會(huì)升高CD164和TNFSF12蛋白水平。這些蛋白質(zhì)就像基因派往血液的 “通訊員”，未來(lái)不僅能成為肥胖的早期診斷標(biāo)志，還可能成為精準(zhǔn)治療的藥物靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究不僅大大拓展了我們對(duì)肥胖遺傳基礎(chǔ)的理解，還提出了更現(xiàn)實(shí)的防治策略：基因檢測(cè)可精準(zhǔn)識(shí)別高危人群，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)；跨族群研究確保未來(lái)藥物不會(huì) “偏愛(ài)” 某個(gè)種族，兼顧多樣性；多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能更全面評(píng)估個(gè)體遺傳風(fēng)險(xiǎn)；血液蛋白標(biāo)志物則為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提供了新工具?！拔覀儾辉僦粏?wèn)‘你為什么胖’，而是問(wèn)‘你的身體為什么選擇用這種方式儲(chǔ)存脂肪’，這才是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開(kāi)始?！?/p>

下次當(dāng)你面對(duì)美食內(nèi)心掙扎時(shí)，也許可以偶爾 “甩鍋” 給基因~當(dāng)然，只是開(kāi)個(gè)玩笑。這項(xiàng)研究告訴我們，體重背后是基因、環(huán)境、生活方式共同書(shū)寫(xiě)的故事，而我們能做的，是讀懂自己的身體劇本，在可控的范圍內(nèi)做最好的主角。

參考文獻(xiàn)：

Banerjee, D., Girirajan, S. Discovery of obesity genes through cross-ancestry analysis. Nat Commun 16, 9319 (2025).doi:10.1038/s41467-025-64933-7

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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