【寫在前面】：本期推薦的是由天津中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥方劑藥理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥組分國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示苓桂術(shù)甘湯可抑制MMP-9對LYVE-1切割,促進(jìn)淋巴管生成而改善心肌梗死。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Lingguizhugan decoction inhibits the cleavage of LYVE-1 by MMP-9 and promotes lymphangiogenesis to improve myocardial infarction

背景

心肌重塑在決定心肌梗死（MI）后患者的預(yù)后方面起著至關(guān)重要的作用。臨床前和臨床研究的新證據(jù)強(qiáng)調(diào)了心臟淋巴管生成在改善心肌梗死后心臟功能和預(yù)后方面的有益作用。苓桂術(shù)甘湯LD是一種中藥，廣泛用于治療缺血性心臟病。然而，其潛在機(jī)制尚不清楚。

目的

確定LD是否可以通過促進(jìn)淋巴管生成來增強(qiáng)心肌梗死后心肌重塑，并闡明其分子機(jī)制

方法

采用左前降支（LAD）手術(shù)結(jié)扎建立心肌梗死大鼠模型。通過組織病理學(xué)染色和超聲心動(dòng)圖評估心臟結(jié)構(gòu)和功能。使用轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型證實(shí)淋巴管生成在LD的心臟保護(hù)作用中起著關(guān)鍵作用。進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析以預(yù)測LD治療MI的潛在機(jī)制。評估MI大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和淋巴管內(nèi)皮受體-1（LYVE-1）的表達(dá)水平。對心肌梗死患者進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘和體外蛋白質(zhì)相互作用驗(yàn)證，以探索MMP-9和LYVE-1之間的關(guān)系。使用蛋白質(zhì)印跡和qRT-PCR分析了參與白細(xì)胞介素-17（IL-17）信號通路的關(guān)鍵蛋白。此外，進(jìn)行質(zhì)譜成像以鑒定LD中調(diào)節(jié)IL-17信號通路的潛在生物活性化合物。

結(jié)果

LD顯著改善了左前降支結(jié)扎大鼠的心功能，減輕了不良心肌重塑。值得注意的是，LD促進(jìn)了維拉帕米治療的轉(zhuǎn)基因斑馬魚的心臟淋巴管生成并改善了心臟功能，并使用淋巴管生成抑制劑進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果和先前的研究，MMP-9和LYVE-1被確定為LD的關(guān)鍵靶點(diǎn)。LD降低了心肌梗死大鼠心臟MMP-9的表達(dá)，增加了LYVE-1的水平。MMP-9和LYVE-1之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，表明存在潛在的調(diào)控關(guān)系。此外，LD下調(diào)了參與IL-17信號通路的關(guān)鍵蛋白，表明其在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的作用。最后，在心臟組織中鑒定出四種生物活性化合物脫氫曲美酮酸、對甲氧基肉桂酸乙酯、白術(shù)和甘草甜素是IL-17R/M-9/LYVE-1軸的潛在調(diào)節(jié)因子，有助于LD的淋巴管生成促進(jìn)作用。

結(jié)論

LD通過促進(jìn)淋巴管生成和調(diào)節(jié)IL-17R/M-9/LYVE-1信號通路來增強(qiáng)心肌梗死后心室重構(gòu)。脫氫三苯甲酸、對甲氧基肉桂酸乙酯、白術(shù)和甘草甜素可能是LD治療效果的關(guān)鍵生物活性化合物。

圖文摘要

【前言】

心肌梗死（MI）是全球發(fā)病率和死亡率的主要因素，患病率越來越高。每年，全球有超過700萬人經(jīng)歷心肌梗死。盡管介入和藥物治療（如血管成形術(shù)、支架置入術(shù)和輔助藥物治療）取得了顯著進(jìn)展，有效恢復(fù)了冠狀動(dòng)脈血流并降低了早期死亡率，但仍有一部分患者發(fā)生了惡性心室重塑。這種病理過程由廣泛的心肌壞死和受損的梗死修復(fù)驅(qū)動(dòng)，顯著增加了心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，在嚴(yán)重的情況下，還會(huì)導(dǎo)致心臟破裂。令人擔(dān)憂的是，最近的研究表明，用于預(yù)防不良心室重塑的常規(guī)藥物β受體阻滯劑并不能顯著減少主要終點(diǎn)事件，特別是在心肌梗死和射血分?jǐn)?shù)（EF）保持不變的患者中。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了創(chuàng)新治療以改善心肌梗死后預(yù)后的必要性。

苓桂術(shù)甘湯（LD）來源于張仲景的《金匱要略》，是一種廣泛用于治療缺血性心臟病的中藥。LD以其解決液體潴留、增強(qiáng)脾臟和促進(jìn)氣（能量）循環(huán)的治療特性而聞名。越來越多的證據(jù)表明，LD具有顯著的心臟保護(hù)作用，包括改善心臟功能、緩解心肌梗死相關(guān)癥狀和延緩心肌梗死后心力衰竭的進(jìn)展。從機(jī)制上講，LD通過減輕心肌梗死模型中的線粒體損傷和改善能量代謝來抑制心室重塑。然而，盡管LD在心肌梗死后心室重塑中的益處已被充分證明，但LD是否通過調(diào)節(jié)淋巴管生成來發(fā)揮其治療作用仍未得到探索。

在這項(xiàng)研究中，通過結(jié)扎左前降支（LAD）建立了心肌梗死模型，并評估了LD對心肌梗死后心室重塑的治療作用。我們使用Tg（Fli1:eGFP；gata1:dsRed）轉(zhuǎn)基因斑馬魚胚胎來探索LD的心臟保護(hù)作用是否與促進(jìn)淋巴管生成有關(guān)。隨后，我們利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來鑒定LD在MI中潛在的淋巴相關(guān)靶點(diǎn)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，我們整合了對MI患者轉(zhuǎn)錄組譜的深入數(shù)據(jù)挖掘，驗(yàn)證了體外蛋白質(zhì)相互作用，并進(jìn)一步闡明了LD治療的分子機(jī)制。最后，為了驗(yàn)證LD對心肌梗死后心室重構(gòu)治療作用的生物活性化合物，我們進(jìn)行了全面的化學(xué)成分分析。

【結(jié)果部分】

1.采用HPLC -Q-Exactive Plus方法分析的LD標(biāo)準(zhǔn)離子色譜圖。

2.LD改善LAD處理大鼠的心功能障礙。

3.LD可緩解經(jīng)LAD處理的大鼠心臟損傷及不良重構(gòu)。

4.LD促進(jìn)健康轉(zhuǎn)基因斑馬魚的淋巴管生成。

5.淋巴管生成阻斷消除了LD的心臟保護(hù)作用。

6.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測心肌梗死（MI）LD治療的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與信號通路。

7.LD調(diào)節(jié)LAD治療大鼠MMP-9和LYVE-1水平。

8.心肌梗死患者外周血中MMP-9與 LYVE -1的強(qiáng)相關(guān)性。

9.LYVE-1是MMP-9的直接底物。

10.KEGG 兩個(gè)臨床數(shù)據(jù)庫上調(diào)差異基因的富集分析。

11.LD對LAD處理大鼠IL-17信號通路及淋巴管生成相關(guān)蛋白的影響。

12.通過調(diào)節(jié)IL-17信號通路研究LD潛在的藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。

13.LD對MI治療作用的潛在機(jī)制示意圖。

【結(jié)論與討論】

總之，本研究從心臟淋巴管生成的角度提供了LD在心肌梗死治療潛力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。LD對淋巴管生成和心肌重塑的影響可能與IL-17R/MMP-9/ LYVE -1通路有關(guān)（圖13）。此外，我們通過結(jié)合 LYVE -1填補(bǔ)了MMP-9靶向淋巴管生成機(jī)制的先前空白。更重要的是，LD通過促進(jìn) VEGF -C/VEGFR3信號通路激活心臟淋巴管生成，可能作為一種協(xié)同機(jī)制。本研究還強(qiáng)調(diào)了可能負(fù)責(zé)心肌梗死有益效應(yīng)的活性化合物，這些化合物可能通過調(diào)節(jié)IL-17信號通路發(fā)揮作用。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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