12月4日，科倫博泰與Crescent共同宣布，雙方已建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化腫瘤治療手段（含新型聯(lián)用療法）。此次合作涉及科倫博泰的ADC產(chǎn)品SKB105，以及Crescent的PD-1xVEGF雙特異性抗體CR-001。這兩款候選藥物正在開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤，預(yù)計(jì)于2026年第一季度開(kāi)展I/Ⅱ期單藥治療臨床試驗(yàn)。

根據(jù)合作條款，科倫博泰將向Crescent收取8000萬(wàn)美元首付款，并有資格收取高達(dá)12.5億美元的里程碑付款（合計(jì)13.3億美元），以及基于SKB105凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。Crescent將向科倫博泰收取2000萬(wàn)美元的首付款，并有資格收取高達(dá)3000萬(wàn)美元的里程碑付款（合計(jì)5000萬(wàn)美元），以及基于CR-001凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。科倫博泰與Crescent本次關(guān)于SKB105與CR-001合作的總金額為13.8億美元，約合人民幣97.58億元。

01.

一場(chǎng)管線互換式BD

SKB105是一款靶向ITGB6的差異化ADC，其有效載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。ITGB6在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，但在大多數(shù)正常組織中低表達(dá)或無(wú)表達(dá)，因此有降低系統(tǒng)毒性及脫靶風(fēng)險(xiǎn)的潛力。臨床前研究顯示，SKB105在療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征方面均表現(xiàn)出良好特性。一項(xiàng)SKB105針對(duì)實(shí)體瘤患者的I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2026年第一季度啟動(dòng)。

CR-001則是一款PD-1/VEGF雙特異性抗體，目前正開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤。在臨床前研究中，CR-001在VEGF存在的情況下顯示出提升PD-1的結(jié)合和信號(hào)阻斷能力的協(xié)同藥理作用，并具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。CR-001的抗VEGF活性還可能使腫瘤部位的血管正?；?，有望提高聯(lián)合療法（例如CR-001與ADC聯(lián)用）的定位及有效性。一項(xiàng)CR-001治療實(shí)體瘤患者的全球I/Ⅱ期試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2026年第一季度啟動(dòng)。

根據(jù)合作條款，科倫博泰授予Crescent在美國(guó)、歐洲及所有其他大中華地區(qū)以外市場(chǎng)研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化SKB105的獨(dú)家權(quán)利，Crescent則授予科倫博泰在大中華地區(qū)研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化CR-001的獨(dú)家權(quán)利。此次合作包括開(kāi)發(fā)兩款候選藥物的單藥療法，以及評(píng)估CR-001與SKB105的聯(lián)用療法。雙方均有權(quán)獨(dú)立開(kāi)發(fā)CR-001的其他聯(lián)用方案，包括CR-001與各自專有的ADC管線資產(chǎn)聯(lián)用。

與傳統(tǒng)的單向輸出或引進(jìn)管線不同，本次合作是一場(chǎng)管線互換式BD：科倫博泰引進(jìn)了Crescent的雙抗CR-001，Crescent引進(jìn)了科倫博泰的ADCSKB105。這場(chǎng)BD不僅在合作區(qū)域上實(shí)現(xiàn)了互補(bǔ)，還在適應(yīng)癥和臨床進(jìn)度方面實(shí)現(xiàn)了協(xié)同，其適應(yīng)癥都瞄準(zhǔn)實(shí)體瘤，都預(yù)計(jì)于2026年第一季度啟動(dòng)全球I/Ⅱ期試驗(yàn)。更重要的是，雙方均有權(quán)單獨(dú)開(kāi)發(fā)某款療法，或者進(jìn)行聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)，充分挖掘出ADC+雙抗背后“1+1>2”的臨床價(jià)值。

科倫博泰表示，這一創(chuàng)新的全球合作模式有效地整合了雙方的優(yōu)勢(shì)資源，以共同探索SKB105與CR-001在腫瘤治療領(lǐng)域的新型單藥及聯(lián)合用藥策略。通過(guò)依托中國(guó)豐富的臨床資源與高效的執(zhí)行效率，科倫博泰將在嚴(yán)格遵循國(guó)際最高標(biāo)準(zhǔn)的前提下加速臨床開(kāi)發(fā)。此次合作釋放的強(qiáng)大協(xié)同效應(yīng)，將最大化這兩款候選藥物在中國(guó)及全球市場(chǎng)的治療潛力。

為支撐后續(xù)研發(fā)，Crescent 則同步宣布進(jìn)行1.85億美元的私募股權(quán)配售，預(yù)計(jì)將于12月8日左右完成。此次私募包括新投資者和現(xiàn)有投資者的參與，包括Forbion、Fairmount、Vestal Point Capital、BVF Partners、ADAR1、Balyasny Asset Management和Venrock Healthcare Capital Partners等知名醫(yī)療投資機(jī)構(gòu)。加上此次合作的首付款及此前資金，公司現(xiàn)金儲(chǔ)備可支持運(yùn)營(yíng)至 2028 年。

02.

雙抗+ADC聯(lián)合療法已成BD熱點(diǎn)

雙抗+ADC聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)，已成為創(chuàng)新藥領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。

目前，國(guó)內(nèi)已有不少企業(yè)在該領(lǐng)域達(dá)成了合作。例如，三生制藥與百利天恒達(dá)成合作，雙方共同推進(jìn)PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707聯(lián)用HER3/EGFR雙抗ADC藥物BL-B01D1在中國(guó)地區(qū)用于實(shí)體瘤的治療；康方生物依沃西國(guó)際市場(chǎng)開(kāi)發(fā)合作伙伴Summit與輝瑞達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，共同推進(jìn)康方生物自主研發(fā)的PD-1/VEGF雙抗依沃西與輝瑞多款A(yù)DC在多種實(shí)體瘤中的聯(lián)合治療應(yīng)用。

海外方面，施貴寶與BioNTech聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PD-1/VEGF雙抗BNT47，已被明確定位為可與多款A(yù)DC、雙抗產(chǎn)品形成組合開(kāi)發(fā)的平臺(tái)型資產(chǎn)；羅氏在抗VEGF治療與免疫聯(lián)合方面具備多年技術(shù)積累，目前亦在推進(jìn)多項(xiàng)“免疫+ADC”聯(lián)合開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。

為什么MNC與Biotech都在前瞻性地布局這一細(xì)分領(lǐng)域？這是因?yàn)?，ADC藥物和雙抗藥物的聯(lián)合療法通過(guò)精準(zhǔn)靶向、協(xié)同增效、免疫激活等機(jī)制，有望突破單一藥物的治療局限，為腫瘤患者帶來(lái)更有效的治療方案。

其一，在靶向性層面，ADC藥物通過(guò)抗體精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)，雙抗藥物可同時(shí)靶向兩個(gè)不同靶點(diǎn)或同一靶點(diǎn)的兩個(gè)表位。聯(lián)合使用能擴(kuò)大靶點(diǎn)覆蓋范圍，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的多種抗原或信號(hào)通路，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別特異性，減少脫靶效應(yīng)。

其二，在耐藥性層面，腫瘤細(xì)胞常通過(guò)靶點(diǎn)突變、信號(hào)通路代償?shù)确绞綄?duì)單一藥物產(chǎn)生耐藥性。ADC與雙抗聯(lián)合療法可通過(guò)同時(shí)抑制多個(gè)靶點(diǎn)或信號(hào)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞的耐藥逃逸機(jī)制，延緩或逆轉(zhuǎn)耐藥性的發(fā)生，延長(zhǎng)治療效果。

其三，在免疫激活與腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)層面，雙抗藥物中的免疫檢查點(diǎn)雙抗（如PD-1/PD-L1雙抗）可解除免疫抑制，激活T細(xì)胞等免疫細(xì)胞；ADC藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程中釋放的抗原可作為免疫原，進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)。聯(lián)合使用可增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除。

其四，在安全性方面，由于聯(lián)合療法通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同作用，在較低藥物劑量下即可達(dá)到治療效果，可減少單一藥物高劑量使用帶來(lái)的毒性反應(yīng)。同時(shí)，雙抗藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（如減少Fc段）和ADC藥物的連接子、毒素選擇等，也有助于降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)和脫靶毒性。

此外，ADC藥物和雙抗藥物各自針對(duì)不同的腫瘤靶點(diǎn)和適應(yīng)癥，聯(lián)合使用可拓展更多類型的適應(yīng)癥，包括一些對(duì)傳統(tǒng)治療耐藥或缺乏有效治療手段的腫瘤，為患者提供更多治療選擇。

不過(guò)，盡管雙抗+ADC聯(lián)合療法的理論優(yōu)勢(shì)有很多，但暫未有相關(guān)聯(lián)合療法進(jìn)入商業(yè)化應(yīng)用階段。目前，羅氏、BioNTech、康方、輝瑞、百利天恒、三生制藥等藥企均在臨床階段取得了積極的數(shù)據(jù)，期待通過(guò)產(chǎn)業(yè)攜手，雙抗+ADC聯(lián)合療法能夠成功走向市場(chǎng)，為腫瘤治療帶來(lái)新的突破。

*封面來(lái)源：神筆PRO

專題推薦

聲明：動(dòng)脈新醫(yī)藥所刊載內(nèi)容之知識(shí)產(chǎn)權(quán)為動(dòng)脈新醫(yī)藥及相關(guān)權(quán)利人專屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業(yè)信息和數(shù)據(jù)，均由受訪者向分析師提供并確認(rèn)。