近日，英國研究團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國際知名期刊《Nature Communications》的研究提出了一種基于直腸粘液采樣的全息基因組學(xué)分析方法，該技術(shù)能夠高精度檢測(cè)腺瘤性息肉和結(jié)直腸癌，為全球結(jié)直腸癌的早期診斷提供了革命性的非侵入性解決方案。這一突破性進(jìn)展有望顯著提升篩查可及性，尤其適合年輕人群和醫(yī)療資源有限場(chǎng)景的應(yīng)用。

PRISMA流程圖及研究人群特征

研究背景：結(jié)直腸癌篩查的臨床挑戰(zhàn)

結(jié)直腸癌是全球第四大常見癌癥和第三大癌癥相關(guān)死因，近年來年輕人群發(fā)病率顯著上升。盡管結(jié)腸鏡檢查是當(dāng)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其侵入性、高成本以及需要腸道準(zhǔn)備的特點(diǎn)限制了可及性?，F(xiàn)有非侵入性方法如糞便免疫化學(xué)測(cè)試存在靈敏度不足的局限，尤其是在癌前病變和早期癌癥檢測(cè)中。結(jié)直腸癌是一種黏膜病變，但傳統(tǒng)診斷方法尚未充分利用黏膜生物學(xué)特性。直腸粘液作為直接覆蓋腸上皮的基質(zhì)，富集了宿主和微生物組來源的病變信號(hào)，為開發(fā)新型檢測(cè)提供了理想樣本來源。

技術(shù)創(chuàng)新：直腸粘液采樣與全息基因組學(xué)整合

OriCol?樣本中遺傳突變及其頻率的鑒定

本研究的采樣裝置，在門診環(huán)境中無需腸道準(zhǔn)備即可收集直腸粘液樣本。通過對(duì)800名患者的樣本進(jìn)行多組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)整合了三種關(guān)鍵技術(shù)：

• 宿主基因組學(xué)：通過糾錯(cuò)新一代測(cè)序分析體細(xì)胞突變，識(shí)別結(jié)直腸癌相關(guān)基因突變；

• 表觀遺傳學(xué)：采用酶促甲基化測(cè)序檢測(cè)DNA甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌特異性高甲基化模式；

• 微生物組學(xué)：通過宏基因組測(cè)序評(píng)估微生物群落變化，鑒定與結(jié)直腸癌相關(guān)的細(xì)菌物種。

這種“全息基因組學(xué)”方法首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)宿主和微生物組數(shù)據(jù)的綜合解析，顯著提升了病變檢測(cè)的敏感性和特異性。

八個(gè)最常突變基因的最大VAF按臨床類別和病理部位分布

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：高精度識(shí)別早期病變和腫瘤

直腸黏液樣本鳥槍法宏基因組學(xué)數(shù)據(jù)的微生物組分析及與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)研究

研究結(jié)果顯示，直腸粘液中的分子特征可有效區(qū)分健康個(gè)體、腺瘤性息肉和結(jié)直腸癌患者：

• 遺傳突變特征：在結(jié)直腸癌患者粘液樣本中，TP53、APC、KRAS等基因突變頻率高達(dá)49%-79%，且突變等位基因頻率與病變距離采樣部位的遠(yuǎn)近相關(guān)。

• 表觀遺傳特征：鑒定出905個(gè)高甲基化CpG位點(diǎn)，其中SDC2、LRRC4等基因啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)。

• 微生物組特征：36種細(xì)菌與結(jié)直腸癌顯著相關(guān)，其中Hungatella hathewayi和Intestinimonas butyriciproducens是最具代表性的兩種菌種。

值得注意的是，多組學(xué)整合分析顯示，全息基因組學(xué)方法對(duì)結(jié)直腸癌的檢測(cè)效能顯著優(yōu)于單一組學(xué)方法，尤其對(duì)右結(jié)腸病變（傳統(tǒng)檢測(cè)難點(diǎn)）的識(shí)別能力大幅提升。

采用混合整合方法結(jié)合體細(xì)胞突變、DNA甲基化和微生物組數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)臨床分組

臨床意義與未來展望

這一技術(shù)的核心優(yōu)勢(shì)在于其無創(chuàng)性和高可及性。采樣過程無需特殊準(zhǔn)備，可由基層醫(yī)療人員操作，樣本可常溫運(yùn)輸，極大降低了篩查門檻。相比糞便檢測(cè)，直腸粘液更接近腸黏膜病變部位，富集了更多腫瘤源性物質(zhì)；相比血液檢測(cè)，其信號(hào)強(qiáng)度更高，尤其適用于早期病變識(shí)別。該方法不僅適用于散發(fā)性結(jié)直腸癌篩查，對(duì)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌等遺傳綜合征的早期診斷也有價(jià)值。此外，同一平臺(tái)還可擴(kuò)展至炎癥性腸病等腸道疾病的研究與應(yīng)用。

這項(xiàng)研究展示了直腸粘液作為新型生物樣本的巨大潛力，其與全息基因組學(xué)分析的結(jié)合為結(jié)直腸癌篩查提供了更精準(zhǔn)、更易接受的解決方案。隨著進(jìn)一步優(yōu)化和驗(yàn)證，該技術(shù)有望成為現(xiàn)有篩查方法的重要補(bǔ)充或替代方案，推動(dòng)結(jié)直腸癌早期診斷進(jìn)入新階段。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66006-1

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