你有沒有想過，為什么有人會對阿片類藥物（像醫(yī)生用的嗎啡、讓人成癮的芬太尼）產(chǎn)生依賴？這些藥物之所以能 操控人的行為，甚至讓人明知有害還忍不住尋求，本質(zhì)上是在偷偷改變大腦里的 “信號線路”—— 尤其是那些管情緒、欲望的神經(jīng)回路。

在我們大腦深處，藏著兩個不起眼卻超關(guān)鍵的零件：內(nèi)側(cè)韁核和腳間核。平時，它們會悄悄處理我們的焦慮、討厭的感覺，也會參與判斷 “什么東西值得追求”（比如好吃的、開心的事）。但當(dāng)阿片類藥物進(jìn)入大腦，就會精準(zhǔn)干擾這個零件的開關(guān)——μ- 阿片受體。

2025年12月1日，來自美國國立衛(wèi)生研究院的Ramesh Chittajallu及其研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)專門研究，標(biāo)題為《Complex opioid-driven modulation of glutamatergic and cholinergic neurotransmission in a GABAergic brain nucleus associated with emotion, reward, and addiction》，相關(guān)成果發(fā)表在《eLife》期刊上。本研究本研究揭示了μ-阿片受體（mOR）在小鼠內(nèi)側(cè)韁核-腳間核（mHb-IPN）回路中的雙重調(diào)控作用，這些發(fā)現(xiàn)為理解阿片類藥物調(diào)控情緒、獎賞與成癮行為的神經(jīng)機(jī)制提供了關(guān)鍵依據(jù)。

mHb 神經(jīng)元分類及 mOR 在韁核 - 腳間核軸的表達(dá)

首先，研究借助 Allen 腦研究所單細(xì)胞 RNA 測序數(shù)據(jù)，明確 mHb 主要含 SP 神經(jīng)元（Tac1 基因標(biāo)記）與膽堿能神經(jīng)元（Chat 基因標(biāo)記），二者轉(zhuǎn)錄組特征不同且空間分布有別，SP 神經(jīng)元多在背側(cè) mHb，膽堿能神經(jīng)元多在腹側(cè) mHb。通過 Cre 轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)合報(bào)告基因，觀察到 SP 神經(jīng)元主要支配 IPN 的 IPL 亞區(qū)，膽堿能神經(jīng)元支配 IPR/IPC 亞區(qū)。mRNA 水平上，部分 Chat 神經(jīng)元亞型和 Tac1 神經(jīng)元亞型均有 Oprm1（編碼 mOR）表達(dá)；蛋白水平上，mOR 在 mHb、韁核腳間束及 IPN 均有表達(dá)，且 IPN 中 IPL 亞區(qū) mOR 密度最高，IPR 次之，IPC 最低，為后續(xù)研究 mOR 功能提供了解剖基礎(chǔ)。

mOR 激活抑制 SP 神經(jīng)元介導(dǎo)的 IPL 谷氨酸能傳遞

鑒于 IPL 亞區(qū) mOR 表達(dá)量高，且 SP 神經(jīng)元主要投射至此，研究用 Tac1Cre:Ai32 小鼠結(jié)合光遺傳學(xué)與膜片鉗技術(shù)，探究 mOR 激動劑 DAMGO 對該通路的影響。結(jié)果顯示，施加 500nM DAMGO 后，光誘發(fā)的 AMPAR 介導(dǎo)的 EPSC 振幅顯著降低，洗脫后部分恢復(fù)。同時，配對脈沖比率（PPR）明顯升高，表明 mOR 激活可能通過減少突觸前遞質(zhì)釋放概率，抑制 SP 神經(jīng)元向 IPL 的谷氨酸能傳遞，這與 mOR 在多數(shù)腦區(qū)的經(jīng)典抑制作用一致。

mOR 激活增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元介導(dǎo)的 IPN 谷氨酸能傳遞

接下來，研究轉(zhuǎn)向膽堿能神經(jīng)元介導(dǎo)的 mHb-IPN 神經(jīng)傳遞，以 ChatCre:Ai32 小鼠為模型，聚焦 mOR 與膽堿能神經(jīng)支配均較多的 IPR 亞區(qū)。在基礎(chǔ)條件下，光誘發(fā)的 IPN 突觸反應(yīng)僅由 AMPAR 介導(dǎo)。施加 DAMGO 后，AMPAR EPSC 振幅顯著且可逆地增強(qiáng)，與 SP 神經(jīng)元通路效應(yīng)相反。此外，低濃度 DAMGO、其他 mOR 激動劑（甲硫氨酸腦啡肽、嗎啡）均能引發(fā)類似增強(qiáng)效應(yīng)，而 mOR 拮抗劑 CTAP 可阻斷該效應(yīng)。部分基礎(chǔ)狀態(tài)下無 AMPAR EPSC 的神經(jīng)元，在 DAMGO 作用下出現(xiàn)了顯著的 AMPAR 介導(dǎo)反應(yīng)，且該增強(qiáng)效應(yīng)在 IPN 各亞區(qū)均存在。

mOR 激活提升膽堿能神經(jīng)元傳遞保真度與興奮 - spike 耦合

考慮到 mHb 膽堿能神經(jīng)元在體可能有較高放電頻率，研究模擬其生理放電模式（5Hz），觀察 mOR 激活對突觸傳遞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)狀態(tài)下 5Hz 刺激會導(dǎo)致 AMPAR EPSC 快速衰減，而 DAMGO 處理后，這種活動依賴性衰減幾乎消失，突觸傳遞保真度顯著提高。電流鉗記錄顯示，DAMGO 可增加 IPR 神經(jīng)元對 5Hz 刺激的興奮 - spike 耦合成功率，即更易引發(fā)動作電位，表明 mOR 激活能增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元通路對下游 IPN 神經(jīng)元的募集作用。

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mOR 對 IPR 區(qū) SP 與膽堿能神經(jīng)元傳遞的雙向調(diào)控

接下來，作者在研究中發(fā)現(xiàn) mOR 激活對 IPR 區(qū)光誘發(fā) EPSC 和自發(fā)性 EPSC（sEPSC）影響相反，進(jìn)而探究是否存在其他神經(jīng)輸入。高分辨率成像顯示，SP 神經(jīng)元在 IPR 區(qū)有突觸 bouton 樣結(jié)構(gòu)，且能誘發(fā)顯著的 AMPAR EPSC。DAMGO 對該 SP 神經(jīng)元 - IPR 通路的 AMPAR EPSC 有抑制作用，且 PPR 升高；而對 IPR 區(qū)膽堿能神經(jīng)元介導(dǎo)的 AMPAR EPSC 仍為增強(qiáng)作用，首次證實(shí) IPR 區(qū)存在 SP 與膽堿能神經(jīng)元的雙重輸入，且 mOR 對二者傳遞有雙向調(diào)控作用。

mOR 調(diào)控作用的發(fā)育性變化

接下來，研究拓展至不同發(fā)育階段（P15 至成年），發(fā)現(xiàn) mOR 對膽堿能神經(jīng)元 - IPR 通路的調(diào)控具有發(fā)育依賴性。青春期前（P15-23），DAMGO 抑制 AMPAR EPSC；青春期后期（P35-60）逐漸轉(zhuǎn)為增強(qiáng)效應(yīng)，成年后穩(wěn)定。而 SP 神經(jīng)元介導(dǎo)的傳遞在各發(fā)育階段均被 DAMGO 抑制，與 mOR 蛋白在 IPR 區(qū)各發(fā)育階段表達(dá)水平穩(wěn)定的情況不同，提示 mOR 對膽堿能神經(jīng)元通路的調(diào)控機(jī)制隨發(fā)育發(fā)生改變，可能與青少年對阿片類藥物敏感相關(guān)。

Kv1 通道對 IPN 煙堿能信號的調(diào)控

mHb-IPN 回路中存在煙堿能受體，但常規(guī)刺激難誘發(fā)其介導(dǎo)的 EPSC。研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能神經(jīng)元高表達(dá) Kv1.2 鉀通道。阻斷谷氨酸能傳遞后，抑制 Kv1 通道（用 4-AP 或樹突毒素 -α）可誘發(fā) IPR 區(qū) nAChR 介導(dǎo)的 EPSC，該反應(yīng)能被 nAChR 拮抗劑 DHβE 阻斷。此外，不同小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，Kv1 通道抑制后，Chat 相關(guān)小鼠可出現(xiàn) nAChR EPSC，Tac1Cre:Ai32 小鼠則無，且膽堿酯酶抑制劑可延長 nAChR EPSC 時程，證實(shí) Kv1 通道是 IPN 煙堿能信號的分子制動器。

mOR 激活增強(qiáng)IPN煙堿能傳遞且依賴Oprm1基因

在 Kv1 通道被抑制的條件下，DAMGO 可顯著增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元介導(dǎo)的 nAChR EPSC 振幅，且該效應(yīng)能被 DHβE 阻斷。同時，電刺激與光刺激誘發(fā)的 nAChR EPSC 均能被 DAMGO 增強(qiáng)。在 Oprm1 基因敲除小鼠中，DAMGO 無法增強(qiáng)谷氨酸能或煙堿能傳遞，但 GABAB 受體激動劑仍能發(fā)揮作用，證實(shí) mOR 在該調(diào)控中的特異性。綜合來看，mOR 對 mHb-IPN 回路不同通路傳遞有差異化調(diào)控，共同影響 IPN GABA 能神經(jīng)元的突觸募集。

總結(jié)

該研究聚焦內(nèi)側(cè)韁核（mHb）- 腳間核（IPN）回路，系統(tǒng)探究 μ- 阿片受體（mOR）對該回路神經(jīng)傳遞的調(diào)控作用。通過光遺傳學(xué)、膜片鉗、單細(xì)胞 RNA 測序及免疫細(xì)胞化學(xué)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn) mOR 對 mHb 中兩種核心神經(jīng)元通路存在雙向調(diào)控：抑制 P 物質(zhì)（SP）神經(jīng)元介導(dǎo)的谷氨酸能傳遞（如 IPL、IPR 區(qū)），同時增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元介導(dǎo)的谷氨酸能傳遞（IPR、IPC 區(qū)），且后者存在 “解鎖” 潛伏突觸反應(yīng)、提升傳遞保真度與興奮 - spike 耦合效率的作用；還首次發(fā)現(xiàn) SP 神經(jīng)元向 IPR 區(qū)的功能性投射及 mOR 對其的抑制效應(yīng)。研究進(jìn)一步揭示 mOR 對膽堿能神經(jīng)元通路的調(diào)控具有發(fā)育依賴性（青春期由抑制轉(zhuǎn)為增強(qiáng)），明確 Kv1 通道是 IPN 煙堿能信號的 “分子制動器”，且 mOR 激活可在 Kv1 通道抑制后增強(qiáng)煙堿能傳遞，上述效應(yīng)均依賴 Oprm1 基因。

這些發(fā)現(xiàn)為理解阿片類藥物調(diào)控情緒、獎賞與成癮行為的神經(jīng)機(jī)制提供了關(guān)鍵依據(jù)。

研究展望

本研究揭示了 μ- 阿片受體在內(nèi)側(cè)韁核（medial habenula, mHb）與腳間核（interpeduncular nucleus, IPN）之間神經(jīng)傳遞過程中的重要作用。研究者提供了具有說服力的證據(jù)，表明 μ- 阿片受體激活對 P 物質(zhì)神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞具有差異性影響，且鉀離子通道的阻斷可 “揭示”煙堿能膽堿突觸反應(yīng)。這項(xiàng)研究成果將引起研究該腦區(qū)（即內(nèi)側(cè)韁核 - 腳間核回路）的科研人員的高度關(guān)注，同時也可能為研究動機(jī)行為的更廣泛神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域提供重要參考。

https://doi.org/10.7554/eLife.106062.3.sa0

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