撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

在確保不損傷健康組織的前提下，將免疫細(xì)胞或治療分子精準(zhǔn)導(dǎo)向癌癥靶點(diǎn)，仍是一大挑戰(zhàn)。

在小鼠模型中，蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）在腫瘤局部被成功合成，其濃度足以有效降解靶蛋白；同時(shí)，僅在經(jīng)治療的腫瘤中形成了可招募免疫細(xì)胞的納米顆粒，這使得 T 細(xì)胞的活化水平提升了 14.8 倍。該方法在誘導(dǎo)顯著腫瘤消退的同時(shí)，全身毒性極低。與導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高的非受控療法不同，這種受控連接系統(tǒng)產(chǎn)生的副作用可忽略不計(jì)。

2025 年 11 月 27 日，北京大學(xué)劉志博教授團(tuán)隊(duì)（王春洪博士為論文第一作者）在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Tumour-specific bioorthogonal synthesis of proteolysis-targeting chimeras and nanoparticles boosts T cell activity 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種“脫籠-連接”（Decaging-to-Ligation，D2L）策略，能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)或免疫細(xì)胞精準(zhǔn)募集到腫瘤部位，該方法能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且全身毒性極低，有效克服了 On-target Off-tumour（OTOT）毒性。

誘導(dǎo)蛋白質(zhì)與細(xì)胞之間的接近是一種新興且令人興奮的癌癥治療方式。通過(guò)特異性結(jié)合，鄰近效應(yīng)能夠改變目標(biāo)的命運(yùn)，并誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解或細(xì)胞死亡。然而，大多數(shù)靶抗原通常也會(huì)出現(xiàn)在非腫瘤組織上，隨之而來(lái)的 On-target Off-tumour（OTOT）毒性已成為此類(lèi)療法（例如 PROTAC 或 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法）在臨床上取得進(jìn)展的主要障礙。因此，在臨床前和臨床研究中，迫切需要新的策略來(lái)減輕與 PROTAC 和 T 細(xì)胞介導(dǎo)療法相關(guān)的毒性。

從理論上來(lái)說(shuō)，PROTAC 或 T 細(xì)胞介導(dǎo)的療法的功能依賴(lài)于由鄰近驅(qū)動(dòng)的蛋白-蛋白相互作用或細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，這凸顯了對(duì)這些鄰近在時(shí)間和位置上的精確調(diào)控的需求。因此，一種能夠在局部以惡性組織選擇性方式誘導(dǎo)鄰近效應(yīng)的平臺(tái)技術(shù)將解決上述難題。

生物正交化學(xué)是一種可用于生物分子標(biāo)記、成像、藥物遞送、細(xì)胞工程等領(lǐng)域的技術(shù)方法。研究表明，生物正交化學(xué)能夠在體外精確連接兩種化合物。然而，生物正交連接技術(shù)與腫瘤選擇性調(diào)控之間仍存在技術(shù)鴻溝。

劉志博團(tuán)隊(duì)此前通過(guò)建立由 LAT-1 依賴(lài)性腫瘤選擇性探針觸發(fā)的生物正交裂解化學(xué)體系，實(shí)現(xiàn)了藥物在腫瘤局部的選擇性釋放。在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了是否可將這種裂解化學(xué)發(fā)展為連接技術(shù)，從而誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)靶蛋白或細(xì)胞的鄰近效應(yīng)。

作為化學(xué)生物學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)交叉領(lǐng)域的創(chuàng)新成果，該研究開(kāi)發(fā)出了“脫籠-連接”（Decaging-to-Ligation，D2L）策略，可實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性的二氮雜硼環(huán)形成反應(yīng)。當(dāng)苯肼與硅基酚醚系統(tǒng)連接后，可被苯丙氨酸三氟硼酸（Phe-BF3）激活，進(jìn)而與 2-甲?；脚鹚幔?-fPBA）反應(yīng)生成二氮雜硼環(huán)化合物。

為了驗(yàn)證可行性，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用 D2L 策略成功實(shí)現(xiàn)了赫賽汀在 HeLa 細(xì)胞中的熒光標(biāo)記，并在 HT-1080 野生型細(xì)胞混合培養(yǎng)體系中對(duì) FAP 陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行了選擇性成像。更重要的是，該研究通過(guò)原位合成基于 JQ1(+) 的 PROTAC 分子，成功降解了腫瘤中的靶蛋白 BRD4，并顯著降低了對(duì)小腸的毒性作用。

此外，研究團(tuán)隊(duì)將目前臨床熱療研究中常用的金納米顆粒（AuNP）與細(xì)胞靶向肽修飾結(jié)合，通過(guò) D2L 策略進(jìn)行組裝，使其能夠特異性招募 T 細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞。在小鼠模型中，PROTAC 在局部以足以發(fā)揮降解活性的濃度被合成，而僅在治療的腫瘤中形成免疫細(xì)胞招募的金納米顆粒，使 T 細(xì)胞活性提升了 14.8 倍。

值得注意的是，該方法在誘導(dǎo)顯著腫瘤消退的同時(shí)，有效了避免游離雙特異性金納米顆粒引起的副作用。因此，D2L 策略有望成為克服前述 On-target Off-tumour（OTOT）毒性的精準(zhǔn)癌癥治療平臺(tái)。該策略為體內(nèi)激活治療性組裝體提供了通用方法，有望突破近鄰近介導(dǎo)的癌癥治療的關(guān)鍵局限。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01560-z