千等萬等，RFdiffusion3（RF3）終于開源！

作為業(yè)內最受關注的通用蛋白質模型之一，RFdiffusion3由諾貝化學獎得主David Baker團隊傾力打造。

RFdiffusion3不僅繼承了前代的成果，更以原子級的精度、十倍級的計算速度和通用平臺能力，帶來了更加優(yōu)秀的設計能力。

這意味著，RFdiffusion3可廣泛應用于抗體藥物開發(fā)、新型催化酶、基因編輯工具設計、合成生物學等領域，而且更快更準確！

團隊稱：“我們把它當作一個通用模型并免費分享，讓科學界能夠創(chuàng)造出我們甚至還沒想象過的東西?！?/p>

論文鏈接：https://doi.org/10.1101/2025.09.18.676967

開源代碼鏈接：https://github.com/RosettaCommons/foundry

線上版本：https://app.tamarind.bio/tools/rfdiffusion3

不僅如此，Nature還在同一天刊載了Baker團隊的最新成果，利用上一代RFdiffusion2無需任何實驗改造優(yōu)化，實現(xiàn)零樣本從頭設計高活性金屬水解酶！

圖：Computational design of metallohydrolases

隨著RFdiffusion3的開源，從此人類進入可「按需設計生命分子」時代。

多個關鍵創(chuàng)新，蛋白質最夯模型

2021年，David Baker將擴散模型創(chuàng)新性地引入蛋白質設計領域，引發(fā)了業(yè)界的轟動，這就是著名的RFdiffusion。

在此基礎之上，團隊又推出了RFdiffusion2，能從頭設計出具有高精度的蛋白質。

相較于前幾代模型，此次RFdiffusion3進行了多個重大升級。

其核心突破在于：全原子（All-atom）層面的蛋白質設計模型。

不同于以往在殘基（氨基酸）上建模，RF3直接在全原子（All-atom）層面進行擴散運算。

這也意味著，RFdiffusion3讓研究人員直接給蛋白質裝上了“近視眼鏡”，能夠精確構建蛋白質與其他功能分子之間的相互作用界面。

圖：RFdiffusion3實現(xiàn)全原子精度設計

這個功能讓RFdiffusion3讓蛋白質模型在復雜功能設計中所能實現(xiàn)的控制達到了前所未有的高度，可針對幾乎任何目標分子設計結合蛋白，為任意化學反應打造高效催化劑，甚至構建復雜的蛋白質組裝體。

此外，研究人員RFdiffusion3還將計算成本的極致優(yōu)化，有利于各大實驗室和企業(yè)部署和訓練。

相比AlphaFold3約3.5億個可訓練參數(shù)，相比RFdiffusion3僅擁有1.68億個可訓練參數(shù)，還不到前者的一半。

盡管采用了計算量更高的全原子方法，但RFdiffusion3在計算時間上也有非常大的提升，比此前的RFdiffusion2快十倍。

在計算基準測試中，它在蛋白質-蛋白質結合、蛋白質-DNA結合、蛋白質-小分子結合和酶設計任務中表現(xiàn)相當甚至超過了以往工具。

此外，RF3還是一款蛋白質領域的通用基礎模型。

RFdiffusion3整合了此前僅存在于零散、專用模型中的設計能力。無論是設計對稱、結合蛋白還是催化蛋白，研究人員現(xiàn)在都可以使用單一通用工具進行設計。

零樣本設計酶時代，真的來了

就在同一天，Baker團隊還在頂級刊物Nature刊登了另一篇重磅文章，利用上一代的RFdiffusion2成功從頭設計出金屬水解酶。

它直接證實了AI能夠僅依靠非常少的信息，設計具有較高催化效率的金屬水解酶。

要知道，從頭蛋白質設計領域最難攻克的“圣杯”之一，大自然的酶是經(jīng)過幾十億年進化而來，要設計具有熱穩(wěn)定性、催化活性的酶，現(xiàn)有計算方法難以一次性兼顧。

圖：RFdiffusion2設計方法

而研究人員在不依賴天然酶的情況下，直接從量子化學計算出的活性位點幾何結構出發(fā)，利用RFdiffusion2生成了具有極高催化活性的金屬水解酶。

第一輪設計，96個候選設計中成功表達了86個，其中5個顯示出高于背景的活性。最有效的設計ZETA_1，其催化效率達到16,000 M?1s?1，已經(jīng)比此前所有未經(jīng)實驗優(yōu)化的人工設計金屬酶高出數(shù)百倍。

基于第一輪的經(jīng)驗，研究人員升級RFdiffusion2后，明確包含了堿催化，又從96個設計里篩出11個高活性酶。

其中ZETA_2的催化速率接近經(jīng)過多輪定向進化得到的天然金屬水解酶水平，催化效率（kcat/KM）達53000 M?1s?1，催化速率常數(shù)（kcat）達到1.5 s?1。

團隊測試晶體結構后，實驗結構與設計模型高度吻合，實現(xiàn)了設計閉環(huán)！

這是零樣本蛋白質設計的重大突破。

這意味著，僅僅需要極少的催化信息，就能夠從計算機設計高效酶，并得到濕實驗驗證，而無需定向進化或篩選。

要知道，以上都是RFdiffusion2的基礎之上做的。

RFdiffusion3今年9月才發(fā)布，12月才開源。隨著RFdiffusion3的開源釋放，意味著全球科學界都可以在此基礎上進行創(chuàng)新。

未來我們可以期待全球團隊基于RFdiffusion3這一成果，將蛋白質設計推向一個全新的高度。