【導(dǎo)讀】上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的早期事件。

近日，首都醫(yī)科大學(xué)/夏威夷大學(xué)癌癥中心/德國(guó)雷根斯堡大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Uncoupling Metastasis and Epithelial-to-Mesenchymal Transition in sgP19/kRAS-Driven Spontaneous Metastatic Liver Tumor Model”，本研究通過(guò)基于 CRISPR/Cas9 的 p19（sgP19）基因缺失與基于轉(zhuǎn)座子的活化形式的 pCaggs-kRASG12D（kRAS）在小鼠肝臟中的表達(dá)相結(jié)合（sgP19/kRAS 混合模型），試圖確定上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 sgP19/kRAS 混合模型中，淋巴結(jié)、肺或腎發(fā)生了轉(zhuǎn)移。在該模型中，可檢測(cè)到具有上皮特征的典型 iCCA 腫瘤細(xì)胞和具有間質(zhì)特征的肉瘤樣腫瘤細(xì)胞。總的來(lái)說(shuō)，本研究表明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/鋅指E盒結(jié)合域1介導(dǎo)了肝內(nèi)膽管癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)，而針對(duì)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的靶向治療未能抑制肝內(nèi)膽管癌的發(fā)展或腫瘤轉(zhuǎn)移，這反駁了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的主要分子事件這一說(shuō)法。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514198

肝內(nèi)膽管癌治療困境：探索轉(zhuǎn)移機(jī)制以求新突破

01

肝內(nèi)膽管癌（iCCA）是一種惡性程度高、預(yù)后差的腫瘤，由于其臨床表現(xiàn)較晚且缺乏有效的非手術(shù)療法。手術(shù)切除是唯一可能治愈的方法。不幸的是，大多數(shù)患者在確診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因而無(wú)法接受根治性手術(shù)。同時(shí)，手術(shù)切除的成功率受到高復(fù)發(fā)率的嚴(yán)重威脅，導(dǎo)致五年總生存率低于 10%。因此，迫切需要了解 iCCA 患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的步驟，這或許有助于為該疾病找到新的治療策略。

EMT抑制對(duì)sgP19/kRAS模型iCCA體內(nèi)進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的影響

02

接下來(lái)，研究人員研究了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在 sgP19/kRAS 模型進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的作用。因此，研究人員對(duì) sgP19/kRAS FVB/N 小鼠肝臟中的 iCCA 和 EMT 病變以及淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了全面分析。

為了驗(yàn)證結(jié)論，研究人員研究了通過(guò)抑制 TGFβ 通路或敲除 Zeb1 來(lái)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是否能夠阻止 sgP19/kRAS 小鼠的轉(zhuǎn)移。

研究人員通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法和免疫組織化學(xué)法檢測(cè) sgP19/kRAS/sgTgfbr1&2 和 sgP19/kRAS/sgGFP 模型中 Tgfbr1 和 Tgfbr2 的表達(dá)水平，結(jié)果表明 sgTgfbr1&2 能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞中 TGFβR1 和 TGFβR2 的表達(dá)。此外，sgTgfbr1&2 能夠有效抑制 sgP19/kRAS 模型中 TGFβ 通路的激活，這通過(guò) p-SMAD2/3 水平的下調(diào)得到了驗(yàn)證。與 Zeb1 基因敲除的 sgP19/kRAS 模型的表型相似，抑制 TGFβ 通路顯著減少了 sgP19/kRAS/sgTgfbr1&2 小鼠中肉瘤樣腫瘤和 Vimentin（+）CK19（-）腫瘤病灶的面積，表明這些小鼠中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）受到抑制。

SMAD7 屬于抑制性 SMAD 的一個(gè)亞類，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）信號(hào)通路的拮抗劑。因此，研究人員在具有 FVB/N 背景的 sgP19/kRAS 小鼠中過(guò)表達(dá)帶有 HA 標(biāo)簽的 Smad7 以抑制 TGFβ 通路。研究人員發(fā)現(xiàn)，Smad7 的過(guò)表達(dá)成功抑制了 sgP19/kRAS 小鼠肝腫瘤中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），但并未影響腫瘤的形成或轉(zhuǎn)移。

總之，這些數(shù)據(jù)表明，在 sgP19/kRAS 混合型 iCCA 模型中，由 TGFβ/ZEB1 軸誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化并不調(diào)控腫瘤的發(fā)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

在 sgP19/kRAS 誘導(dǎo)的 iCCA 小鼠模型中，ZEB1 的缺失抑制了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，但并未延緩癌變或抑制轉(zhuǎn)移。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514198

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