編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開(kāi)醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開(kāi)醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指導(dǎo)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)基層賦能委員會(huì)特別策劃的CACA專(zhuān)家說(shuō)-STAR訪(fǎng)談項(xiàng)目暨科研洞見(jiàn)，大咖請(qǐng)講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀湖南省腫瘤醫(yī)院張永昌教授接受專(zhuān)訪(fǎng)，就“ALTER-L041研究：鹽酸安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗（Penpulimab）治療含鉑化療失敗后小細(xì)胞肺癌的單臂、多中心探索性臨床研究”展開(kāi)詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

張永昌

湖南省腫瘤醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)

腫瘤新藥研究病房主任

肺癌新藥研發(fā)湖南省工程研究中心主任

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：今年WCLC大會(huì)上，由您牽頭開(kāi)展的ALTER-L041研究更新結(jié)果又以壁報(bào)的形式公布，該研究已經(jīng)連續(xù)多年入選ASCO和ESMO等全球大會(huì)，引起了諸多關(guān)注。結(jié)合當(dāng)前小細(xì)胞肺癌的診療現(xiàn)狀，請(qǐng)您介紹一下您設(shè)計(jì)該研究的初衷？您認(rèn)為安羅替尼的加入使得該治療方案相比其他治療方案有哪些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)？

張永昌教授：

在當(dāng)今的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療一直是極具挑戰(zhàn)性的課題。SCLC 作為一種惡性程度高、增殖迅速且易早期轉(zhuǎn)移的肺癌亞型，其治療現(xiàn)狀令人堪憂(yōu)[1-2] 。盡管 SCLC 對(duì)初始放化療較為敏感，但其復(fù)發(fā)率極高，尤其是廣泛期 SCLC （ES-SCLC）患者，單純化療一線(xiàn)治療雖有一定效果，但長(zhǎng)期生存率較低，化療方案的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅3-5個(gè)月，中位總生存期（OS）

僅8-11.5個(gè)月[3-4]。二線(xiàn)治療時(shí)，中位PFS較短，客觀(guān)緩解率（ORR）也不理想[5-7]，這些都凸顯了探索新的治療方案的迫切性。

作為一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，安羅替尼的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于其多靶點(diǎn)作用機(jī)制。它能夠同時(shí)作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）等多個(gè)靶點(diǎn)，可通過(guò)調(diào)控腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細(xì)胞重編程和免疫微環(huán)境重編程發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，其靶向性更強(qiáng)，對(duì)正常組織的損傷相對(duì)較小，不良反應(yīng)也相對(duì)較輕。此外，口服給藥方式也極大地提高了患者的依從性?；A(chǔ)研究顯示，安羅替尼和免疫的協(xié)同增效主要有兩方面：其一是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境重編程，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效；其二是通過(guò)調(diào)控腫瘤血管基質(zhì)重編程作用，促進(jìn)藥物在腫瘤組織中的遞送實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。此外，在SCLC領(lǐng)域也有安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗的小樣本II期試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果也展現(xiàn)了兩者聯(lián)合的優(yōu)勢(shì)。

正是在這樣的背景下，我們開(kāi)展了 ALTER-L041 研究[9]，希望能突破現(xiàn)有二線(xiàn)SCLC化療復(fù)發(fā)率高、疾病進(jìn)展快的困境，為SCLC患者提供更多選擇。這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心、II期探索性試驗(yàn)，納入了在鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的ES-SCLC患者?；颊呓邮芘砂财绽麊慰梗?周給藥一次，每次靜脈輸注200毫克）聯(lián)合口服安羅替尼（每日10毫克，采用2周服藥/1周停藥的周期）治療，直至疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受的毒性或患者要求出組。主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)包括DCR、PFS、OS和安全性。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：能否詳細(xì)介紹一下這項(xiàng)研究的主要結(jié)果？以及研究中印象最深刻的事情，比如：該研究入組患者的診療過(guò)程、生存期、生活質(zhì)量等方面的影響？這些結(jié)果/案例對(duì)于您的臨床實(shí)踐有何指導(dǎo)意義？

張永昌教授：

截至2025年1月9日，共65名患者入組并可評(píng)估療效。ORR達(dá)到43.1%，表明超過(guò)四成的患者腫瘤顯著縮小；DCR為75.4%，顯示超過(guò)七成的患者腫瘤得到控制。中位PFS為4.27個(gè)月，6個(gè)月PFS率為35.6%；中位OS為10.7個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為48.7%和31.5%。這些數(shù)據(jù)不僅顯示了治療方案在延長(zhǎng)患者生存期方面的優(yōu)勢(shì)，還為臨床醫(yī)生提供了重要的參考依據(jù)。

在安全性方面，所有患者至少經(jīng)歷了一次治療相關(guān)不良事件（TRAEs），但大多數(shù)為輕度至中度。14名患者（21.5%）出現(xiàn)3級(jí)或以上TRAEs，48名患者（74%）報(bào)告免疫相關(guān)不良事件（irAEs），9名患者（14%）經(jīng)歷3級(jí)或以上irAEs。這些數(shù)據(jù)表明，雖然所有患者都經(jīng)歷了不良事件，但大多數(shù)是可控的，且通過(guò)及時(shí)干預(yù)和管理，患者能夠安全完成治療。

這些結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義。首先，它讓我更加堅(jiān)信在SCLC治療中探索新藥物和治療方案的重要性。ALTER-L041研究的成功不僅為SCLC患者提供了新的治療選擇，還為臨床醫(yī)生在面對(duì)二線(xiàn)治療選擇時(shí)提供了更多的信心和依據(jù)。在實(shí)際治療過(guò)程中，我會(huì)更加注重患者的個(gè)體化治療方案的制定，根據(jù)患者的具體病情、身體狀況和治療反應(yīng)，靈活調(diào)整藥物劑量和治療周期，以達(dá)到最佳的治療效果。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：近30年來(lái)，探索小細(xì)胞肺癌患者二線(xiàn)治療的研究進(jìn)展都比較緩慢，二線(xiàn)治療方案可選藥物有限。在這項(xiàng)研究中取得的成果，您認(rèn)為有著怎樣的意義和價(jià)值？您對(duì)于小細(xì)胞肺癌未來(lái)的治療有怎樣的展望和期待。

張永昌教授：

ALTER-L041研究在SCLC二線(xiàn)治療領(lǐng)域取得的成果具有深遠(yuǎn)的意義和價(jià)值。近30年來(lái)，SCLC二線(xiàn)治療的研究進(jìn)展緩慢，可選藥物有限，患者的預(yù)后一直不理想。我們的研究為SCLC二線(xiàn)治療提供了新的思路和有效的治療方案。

具體來(lái)說(shuō)，ALTER-L041 研究不僅在ORR和PFS上取得了顯著的改善，還在OS上顯示出明顯的延長(zhǎng)。這些數(shù)據(jù)表明，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗的治療方案在 SCLC 二線(xiàn)治療中具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。此外，該研究還為未來(lái)的治療策略提供了重要的參考。例如，通過(guò)聯(lián)合治療方案，我們不僅提高了治療效果，還通過(guò)改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)了免疫治療的效果。這種聯(lián)合治療模式為未來(lái)的研究提供了新的方向，尤其是在探索如何進(jìn)一步優(yōu)化治療方案以提高患者的長(zhǎng)期生存率方面。

對(duì)于SCLC未來(lái)的治療，我充滿(mǎn)期待。隨著對(duì) SCLC 發(fā)病機(jī)制的深入研究，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，這為開(kāi)發(fā)新的治療藥物提供了可能。免疫治療在 SCLC 治療中的應(yīng)用前景廣闊，未來(lái)有望通過(guò)聯(lián)合治療等方式進(jìn)一步提高療效。此外，精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展也將為 SCLC 治療帶來(lái)新的變革，通過(guò)基因檢測(cè)等手段，為患者制定更加精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。我相信，在不久的將來(lái)，隨著更多新的治療方案的出現(xiàn)和臨床應(yīng)用，SCLC 患者的預(yù)后將會(huì)得到顯著改善，我們也將朝著治愈 SCLC 的目標(biāo)不斷邁進(jìn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bray F, Laversanne M, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

[2]Saltos A, Shafique M, Chiappori A. Update on the Biology, Management, and Treatment of Small Cell Lung Cancer (SCLC). Front Oncol. 2020;10:1074. Published 2020 Jul 16.

[3]Horn L, Mansfield AS, et al. First-Line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.

[4]Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2038-43.

[5]E F Smit, et al. A phase II study of paclitaxel in heavily pretreated patients with small-cell lung cancer. Br J Cancer. 1998;77(2):347-351.

[6]C M Rocha-Lima, et al. Phase II trial of irinotecan/gemcitabine as second-line therapy for relapsed and refractory small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 39902. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):331-337.

[7]John R Eckardt, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol.2007 May 20;25(15):2086-2092.

[8]Sun Y, Niu W, Du F, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumor properties of anlotinib, an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced refractory solid tumors. J Hematol Oncol. 2016 Oct 4;9(1):105.

[9]Y Zhang, et al.Phase II Study: Efficacy and Biomarker Exploration of Anlotinib Plus Penpulimab in ES-SCLC After Failure of Platinum-Based Chemotherapy. WCLC 2025. EP18.10.

指導(dǎo)專(zhuān)家：張永昌教授 編輯：三一

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