交感神經(jīng)系統(tǒng)就像身體的“應(yīng)急指揮中心”，在緊張或壓力下調(diào)控心跳、血流、消化等重要功能。但長期以來，科學(xué)家不清楚它是如何精準控制不同器官的。

基于此，2025年12月9日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院倪金飛研究員&浙江大學(xué)段樹民院士&復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院譚超研究員等研究團隊在Neuron雜志發(fā)表了“Sympathetic functional units encoded by genetically defined postganglionic neurons”揭示了由基因定義的節(jié)后神經(jīng)元編碼的交感功能單元。

研究人員結(jié)合遺傳標記和單細胞測序，發(fā)現(xiàn)腹腔-腸系膜上神經(jīng)節(jié)（CG-SMG）中存在兩類功能分明的交感神經(jīng)元：Calb2 陽性神經(jīng)元：只投射到胃腸道肌層調(diào)控腸道蠕動，但不影響血流；Nxph4 陽性神經(jīng)元：支配多個器官的血管，專門控制血流，不干擾蠕動。這兩類神經(jīng)元分子特征不同、功能獨立，各自精準觸發(fā)特定生理反應(yīng)，說明交感神經(jīng)系統(tǒng)通過“專線控制”的方式實現(xiàn)對內(nèi)臟功能的精細調(diào)節(jié)。

圖一 CG-SMG交感神經(jīng)元支配多個器官

研究人員系統(tǒng)描繪了腹腔-腸系膜上神經(jīng)節(jié)（CG-SMG）中交感神經(jīng)元如何支配腹腔內(nèi)多個器官，尤其是胃腸道。

他們利用Dbh-Cre小鼠在CG-SMG中特異性標記表達去甲腎上腺素的交感神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元廣泛投射到整個胃腸道（遠端結(jié)腸除外），其神經(jīng)末梢分布在肌層、黏膜下層和部分絨毛中。在肌層，神經(jīng)末梢主要形成兩類結(jié)構(gòu)：肌內(nèi)陣列（IMAs），深入平滑肌；神經(jīng)節(jié)內(nèi)籃狀末梢（IGBEs）包裹腸神經(jīng)系統(tǒng)中的肌間神經(jīng)節(jié)。

在黏膜下層，除了與黏膜下神經(jīng)節(jié)相連的IGBEs外，還觀察到大量圍繞血管（而非淋巴管）的“血管周末梢”。此外，胃、盲腸和近端結(jié)腸的絨毛中也有明顯交感支配，而小腸絨毛則較少，那里的少量TH陽性纖維可能來自腸神經(jīng)系統(tǒng)本身。

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研究還發(fā)現(xiàn)，CG-SMG神經(jīng)元不僅支配胃腸道也投射到胰腺、脾臟、腎臟、肝臟、膽囊和腸系膜淋巴結(jié)等器官。例如，胰腺中就存在三種不同形態(tài)的交感末梢：分別關(guān)聯(lián)胰島、血管和胰腺神經(jīng)節(jié)。

最關(guān)鍵的是，通過向不同器官注射逆行示蹤劑，作者發(fā)現(xiàn)：同一神經(jīng)元極少同時支配兩個不同器官，但若示蹤劑打在同一器官內(nèi)，則常有神經(jīng)元被雙重標記。這表明，CG-SMG中的交感神經(jīng)元具有高度的器官特異性，每個神經(jīng)元通常只負責(zé)一個特定靶器官。

圖二 單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示CG-SMG交感神經(jīng)元的細胞多樣性

為闡明CG-SMG交感神經(jīng)元的細胞與分子多樣性，作者開展了單細胞轉(zhuǎn)錄組分析。首先對出生后第14天小鼠CG-SMG中的34,534個細胞進行了測序。

研究人員對CG-SMG復(fù)合體進行了單細胞轉(zhuǎn)錄組分析鑒定出七類主要細胞類型，包括交感神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、肌成纖維細胞、巨噬細胞和T細胞。從中篩選出高表達Snap25、Th和Dbh的交感神經(jīng)元并進一步細分為13個具有獨特分子特征的亞群（出生后第14天小鼠）。這些神經(jīng)元均高表達NPY，不表達膽堿能或谷氨酸能標志物，符合經(jīng)典交感神經(jīng)元特性。不同亞群在腸道肽類受體、激素受體（如甲狀腺激素和鹽皮質(zhì)激素受體）以及鉀通道基因的表達上存在顯著差異，提示其可能響應(yīng)不同生理信號并具有多樣化的電活動特性。

電生理實驗也證實，CG-SMG神經(jīng)元可呈現(xiàn)三種典型放電模式：階段性放電、持續(xù)性放電和長時程后超極化。通過整合幼年與已發(fā)表的成年小鼠數(shù)據(jù)，研究者在成年樣本中也恢復(fù)出多個對應(yīng)亞群。盡管Shox2和Rxfp1曾被用作分類標記，但它們在多個亞群中廣泛表達，特異性不足；因此，作者選用了更精準的遺傳標記：Calb2和Glp1r分別標記兩個互不重疊的Shox2陽性亞群，而Nxph4則特異性地標記一個既不表達Shox2也不表達Rxfp1的獨特亞群。

這些高特異性標記為后續(xù)精準操控不同交感神經(jīng)通路提供了關(guān)鍵工具。

圖三 CG-SMG中的Calb2神經(jīng)元屬于交感內(nèi)臟運動神經(jīng)元

接下來，作者在活體小鼠中利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，分別激活CG-SMG中不同亞群的交感神經(jīng)元。通過將Calb2-Cre小鼠與一種雙重組酶依賴的報告小鼠（RCFL-hM3Dq）雜交并在CG-SMG注射特定病毒，實現(xiàn)了僅在Calb2陽性神經(jīng)元中表達可被CNO激活的受體hM3Dq。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激活Calb2陽性神經(jīng)元后，全胃腸道傳輸明顯變慢，300分鐘內(nèi)排出的糞便顆粒顯著減少，說明這類神經(jīng)元能有效抑制腸道蠕動。進一步實驗顯示，脊髓中Cartpt陽性的交感節(jié)前神經(jīng)元也投射到CG-SMG，其末梢與Calb2陽性神經(jīng)元緊密相鄰，提示后者可能是前者的下游靶點。

類似地，激活同樣支配肌層的Glp1r或Cckar陽性神經(jīng)元也減緩了腸道傳輸并抑制攝食，與整體激活CG-SMG交感神經(jīng)元的效果一致。然而，激活Nxph4陽性神經(jīng)元（與Calb2亞群幾乎不重疊）既不影響腸道蠕動，也不改變攝食行為。

結(jié)合解剖和功能數(shù)據(jù)，作者認為：Calb2陽性CG-SMG神經(jīng)元屬于交感內(nèi)臟運動神經(jīng)元，它們專門調(diào)控胃腸道平滑肌活動，而不參與血管收縮或分泌調(diào)節(jié)。這進一步支持交感神經(jīng)系統(tǒng)通過“專線”機制，實現(xiàn)對不同生理功能的精準控制。

圖四 CG-SMG中的Nxph4神經(jīng)元是交感內(nèi)臟縮血管神經(jīng)元

接下來，作者對由 Nxph4 標記的另一類 CG-SMG 神經(jīng)元進行了詳細研究。在 Nxph4-Cre 小鼠的 CG-SMG 中注射病毒標記后發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元不表達 Calb2，與單細胞測序結(jié)果一致。

組織學(xué)分析顯示，Nxph4 陽性神經(jīng)元的末梢?guī)缀跞繃@血管分布（即“血管周終末”）并與 CD31 陽性的血管緊密貼合。在胃腸道中，這些末梢主要出現(xiàn)在黏膜下層（小腸）或同時存在于肌層和黏膜下層（胃、盲腸、結(jié)腸），但從不支配腸神經(jīng)節(jié)，說明它們不參與調(diào)控腸道蠕動或分泌。

在其他腹腔器官（如胰腺、脾臟、腎臟等）中，Nxph4 陽性末梢同樣只包繞血管，進一步支持其為交感縮血管神經(jīng)元。

為驗證其功能，作者在 Nxph4-Cre 小鼠中表達光敏通道 ChR2并用光刺激 CG-SMG。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小腸多個節(jié)段的血流量顯著下降；而激活 Calb2 陽性神經(jīng)元（負責(zé)蠕動）則不影響血流。

綜合解剖與功能證據(jù)，Nxph4 陽性 CG-SMG 神經(jīng)元被確認為真正的交感內(nèi)臟縮血管神經(jīng)元，專門調(diào)控器官血流，而不干擾腸道運動。再次體現(xiàn)了交感系統(tǒng)通過“專線”實現(xiàn)功能分工的精密設(shè)計。

總結(jié)

本研究鑒定出兩類功能特異的交感神經(jīng)元亞群：Calb2陽性神經(jīng)元調(diào)控腸道蠕動，Nxph4陽性神經(jīng)元專司血管收縮，揭示了交感系統(tǒng)不僅按支配器官，更按生理功能進行精細分工。這兩類神經(jīng)元互不重疊、各司其職，體現(xiàn)了“器官特異性”與“功能特異性”雙重組織原則。該發(fā)現(xiàn)為精準解析腦–體交感通路提供了關(guān)鍵靶點，推動自主神經(jīng)調(diào)控研究從整體激活邁向通路特異性操控，為理解內(nèi)臟功能調(diào)節(jié)機制及開發(fā)精準療法奠定基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.028

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