編者按：蛋白質酪氨酸硫酸化是調控免疫信號的關鍵環(huán)節(jié)，其中的關鍵轉移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫治療應答的潛力靶點。針對TPST2的小分子抑制劑開發(fā)，也有望為克服免疫治療耐藥提供全新路徑。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括惡性腫瘤在內的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

蛋白質酪氨酸硫酸化是調控免疫信號的關鍵環(huán)節(jié)，而其中的關鍵轉移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫應答的潛力靶點。

TPST2在肝臟、心臟、肺和甲狀腺等多個器官中廣泛存在，其負責在蛋白質合成后為特定氨基酸添加硫酸化標記，通過這一化學修飾影響蛋白質結構與功能。

近年的研究揭示，TPST2還推動了某些癌癥的發(fā)展。例如，其通過硫酸化穩(wěn)定整合素β4，從而促進了胰腺癌的進展。

此外，已有研究發(fā)現了這種轉移酶與腫瘤免疫之間的關聯。敲低TPST2能夠增強干擾素γ信號傳導，提高抗原呈遞能力并增強抗腫瘤免疫反應。在小鼠腫瘤模型中，TPST2的缺失能夠提升免疫系統(tǒng)的抗癌效果，并與抗PD-1抗體療法產生協(xié)同效應。

圖片來源：123RF

因此，TPST2正被視作極具潛力的抗癌新靶點，相應的干預策略或許能成為提升現有免疫療法療效的關鍵突破口。不過，目前相應的抑制劑研發(fā)仍處于早期探索階段。

近期，一篇研究論文報道了一款靶向性抑制劑先導化合物的發(fā)現與結構優(yōu)化。研究還明確了該化合物與TPST2的潛在結合位點及發(fā)揮抑制活性的分子作用模式，為后續(xù)藥物設計奠定了結構基礎。

在小鼠同源腫瘤模型中，該化合物能顯著抑制腫瘤生長，與免疫治療聯用時的療效更突出，且安全性良好。機制研究表明，其抗腫瘤作用主要依賴于提升T細胞介導的免疫應答，從而增強抗PD-1治療的療效。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，這項進展為TPST2抑制劑與免疫檢查點阻斷療法的聯合應用提供了理論基礎，展現了TPST2作為提升免疫療效的創(chuàng)新靶點潛力。未來，隨著先導化合物的進一步優(yōu)化，我們期待具有更優(yōu)活性與類藥性的候選分子加速推進，早日走向臨床并惠及患者。

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