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在乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性（AChR Ab+）的全身型重癥肌無(wú)力（MG）中，補(bǔ)體的過(guò)度激活一直被認(rèn)為是主要病理驅(qū)動(dòng)因素[1]。近年來(lái)，隨著補(bǔ)體抑制劑類(lèi)藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，深入了解補(bǔ)體在AChR-Ab+ MG中的作用至關(guān)重要。本文將深入討論補(bǔ)體在AChR-Ab+ MG 病理機(jī)制中的最新發(fā)現(xiàn)。

AChR結(jié)構(gòu)及MG致病機(jī)制

受體結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿受體（AChR）為異源五聚體，包含2個(gè)α亞基，1個(gè)β、δ及γ亞基（胎兒型）或ε亞基（成人型）。分布于神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜上，是乙酰膽堿介導(dǎo)肌肉纖維動(dòng)作電位的關(guān)鍵受體[1]。

抗體靶點(diǎn)

MG中的抗AChR抗體大多為多克隆抗體，至少一半針對(duì)AChR-α亞基N端的主要免疫原區(qū)（MIR）。MIR是依賴構(gòu)象的抗原表位，抗-MIR抗體可通過(guò)結(jié)合相鄰受體的α亞基促進(jìn)AChR聚集[1]。

某些抗AChR抗體直接結(jié)合于受體的關(guān)鍵部位，阻斷ACh與AChR結(jié)合，抑制神經(jīng)沖動(dòng)正常傳導(dǎo)，影響肌肉收縮，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉無(wú)力和疲勞?？?AChR 抗體還可使 AChR 通道關(guān)閉減慢，導(dǎo)致 AChR 脫敏，并形成異常的微弱的終板電流，這一電流不足以達(dá)到引發(fā)肌纖維動(dòng)作電位的閾值，從而影響肌肉收縮[1]。

事實(shí)上，大多數(shù) MG 自身抗體并不阻斷 ACh 與其結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，處于緩解期的 MG 患者的抗體水平可能更高，而重癥患者則主要是由于AChR 丟失以及接頭褶破壞。

抗 AChR 自身抗體及其二價(jià) F(Ab′)2 片段具有調(diào)節(jié)而非阻斷 AChR 的能力，MG 中的抗原調(diào)節(jié)活性與抗體滴度相關(guān)。自身抗體通過(guò)與 MIR 結(jié)合并誘導(dǎo) AChR 交聯(lián)，加速了 AChR 的自然降解周期，隨后自身抗體-受體復(fù)合物被內(nèi)化并經(jīng)溶酶體降解，因此減少了神經(jīng)肌肉接頭處的 AChR 密度[1]。

阻斷型與結(jié)合型MG抗體究竟是與具有較高或較低激動(dòng)劑親和力的不同乙酰膽堿受體位點(diǎn)結(jié)合，以及這兩類(lèi)抗體是否通過(guò)協(xié)同作用對(duì)乙酰膽堿受體產(chǎn)生功能性影響，仍有待進(jìn)一步研究明確[1]。

補(bǔ)體介導(dǎo)的MG病理機(jī)制過(guò)程

有研究評(píng)估了AChR-Ab+ MG患者血漿和活檢組織中補(bǔ)體活化產(chǎn)物及調(diào)節(jié)因子的水平，并證實(shí)了補(bǔ)體系統(tǒng)激活是AChR-Ab+ MG病理過(guò)程中的關(guān)鍵[1]。

圖1 AChR-Ab+全身型重癥肌無(wú)力中的補(bǔ)體系統(tǒng)

在MG患者中，補(bǔ)體系統(tǒng)可以通過(guò)多種途徑被激活，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的損傷。在經(jīng)典途徑（CP）中，C1q可以與附著在AChR上的自身抗體結(jié)合，或者與神經(jīng)肌肉接頭處存在的免疫復(fù)合物結(jié)合。無(wú)論是自發(fā)的還是由免疫復(fù)合物觸發(fā)的C3水解，都會(huì)進(jìn)一步激活旁路途徑（AP）。經(jīng)典途徑的激活會(huì)導(dǎo)致肌膜被C4b和C3b覆蓋。C4b和C3b是攜帶CR1和CR2的淋巴細(xì)胞的強(qiáng)效激活劑，這會(huì)進(jìn)一步加劇免疫反應(yīng)。無(wú)論是通過(guò)經(jīng)典途徑還是旁路途徑，都會(huì)釋放C3a（C3裂解產(chǎn)物）和C5a（C5裂解產(chǎn)物）。這些裂解產(chǎn)物可以與帶有C3a和C5a受體的免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)。經(jīng)典途徑和旁路途徑都會(huì)參與膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成。MAC由C5b、C6、C7、C8和C9組成，是導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭損傷的關(guān)鍵因素[1]。

限制補(bǔ)體激活與降低AChR Ab滴度以抑制MG

補(bǔ)體抑制劑治療的優(yōu)勢(shì)

• 選擇性阻斷破壞性通路：選擇性阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的破壞性終端通路，同時(shí)保留上游補(bǔ)體機(jī)制，可以確保生理上補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)抗感染的保護(hù)作用，并可能有助于MG中免疫復(fù)合物的清除。C3 的激活可通過(guò) CR1 受體細(xì)胞介導(dǎo)免疫復(fù)合物清除，輔助其溶解以防止沉淀，而沉淀的免疫復(fù)合物（尤其是 IgG1 或 IgG3 抗體形成的）對(duì)多種組織都有病理影響，可在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力（EAMG）和人類(lèi)退化的接頭褶中檢測(cè)到，部分 MG 患者在肢體肌肉終板處也檢測(cè)到了IgG、C3 和 C9 [1]。

• 減少對(duì)免疫抑制的需求：真實(shí)世界研究表明，接受補(bǔ)體 C5 抑制劑治療的 AChR-Ab+ gMG 患者癥狀持續(xù)改善，并減少了對(duì)糖皮質(zhì)激素的需求[1]。

與其他治療方法的比較

血漿置換可從血清中清除 MG 自身抗體，對(duì)危象的癥狀緩解至關(guān)重要，但療效短暫（約 6 周），癥狀在自身抗體水平恢復(fù)到基線時(shí)復(fù)發(fā)[2]。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及其他免疫抑制療法，如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等，可調(diào)節(jié)自身抗體水平并間接調(diào)節(jié)補(bǔ)體依賴性損傷，但無(wú)法阻斷殘留的自身抗體結(jié)合神經(jīng)肌肉接頭，也無(wú)法抑制抗體非依賴性的替代通路的潛在激活，且對(duì)替代通路激活無(wú)效[3]。

特殊情況

• 補(bǔ)體激活機(jī)制：在血清抗體陰性的MG患者中，可能的原因并非是患者體內(nèi)產(chǎn)生了自身抗體，而是由于免疫復(fù)合物的清除不完全，導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)被激活并引發(fā)損傷。此外，也有可能是存在一些尚未被發(fā)現(xiàn)的自身抗體，它們靶向神經(jīng)肌肉接頭的突觸部位，從而引發(fā)疾病。另一種可能性是，目前的抗體檢測(cè)方法靈敏度不夠，無(wú)法檢測(cè)到那些水平較低的循環(huán)抗體[1]。

• 補(bǔ)體抑制劑作用機(jī)制：針對(duì)AChR抗體陽(yáng)性MG的終末補(bǔ)體通路進(jìn)行干預(yù)，可能在MAC形成之外調(diào)控疾病進(jìn)程。Zilucoplan 以高親和力特異性結(jié)合人補(bǔ)體C5，競(jìng)爭(zhēng)性抑制C5與C3b的結(jié)合，同時(shí)阻斷C5轉(zhuǎn)化酶對(duì)C5的裂解及MAC即C5b9的組裝[4]。依庫(kù)珠單抗可以激活細(xì)胞內(nèi)的抗氧化通路，幫助清除體內(nèi)的氧化應(yīng)激產(chǎn)物，減少氧化損傷；還可以促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)移，幫助維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和功能；通過(guò)激活細(xì)胞解毒相關(guān)的功能通路，減少細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)（如白三烯）的產(chǎn)生[5]。

結(jié)語(yǔ)

補(bǔ)體在 MG 病理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用，特別是MAC的形成，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的破壞。這種破壞是MG患者出現(xiàn)肌肉無(wú)力和疲勞的主要原因之一。C5抑制劑等補(bǔ)體靶向藥物能夠有效阻斷膜攻擊復(fù)合物的形成，顯著減輕神經(jīng)肌肉接頭的炎癥和損傷，為部分患者帶來(lái)持久改善，并減少對(duì)糖皮質(zhì)激素等全身免疫抑制劑的依賴。

參考文獻(xiàn)：

[1]Michailidou I, Patsiarika A, Kesidou E, et al. The role of complement in the immunopathogenesis of acetylcholine receptor antibody-positive generalized myasthenia gravis: bystander or key player?. Front Immunol. 2025;16:1526317. Published 2025 Apr 15.

[2]Guptill JT, Juel VC, Massey JM, et al. Effect of therapeutic plasma exchange on immunoglobulins in myasthenia gravis. Autoimmunity. (2016) 49:472–9.

[3]Stascheit F, Chuquisana O, Keller CW, et al. Complement activation profiles in anti-acetylcholine receptor positive myasthenia gravis. Eur J Neurol. (2023) 30:1409–16.

[4]Tang GQ, Tang Y, Dhamnaskar K, et al. Zilucoplan, a macrocyclic peptide inhibitor of human complement component 5, uses a dual mode of action to prevent terminal complement pathway activation. Front Immunol. (2023) 14:1213920.

[5]Nelke C, Schroeter CB, Stascheit F, et al. Eculizumab treatment alters the proteometabolome beyond the inhibition of complement. JCI Insight. (2023) 8:e169135.

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