你敢相信嗎？不用在實驗室里苦熬數(shù)億年的進化歲月，人工智能剛剛僅憑“算力”，就憑空設(shè)計出了一種催化活性高達 53,000M^-1s^-1的超級酶，一舉將人類從頭設(shè)計酶的水平拉升了幾個數(shù)量級，讓“計算機創(chuàng)造生命零件”的科幻場景徹底變成了現(xiàn)實。

這就是剛剛震撼科學界的里程碑時刻。

這項由2024 年諾貝爾化學獎得主 David Baker領(lǐng)銜，華盛頓大學蛋白質(zhì)設(shè)計研究所團隊完成的重磅成果，2025 年 12 月3日同時登上了頂級期刊《自然》《自然-方法》。這不僅僅是設(shè)計出了幾個新蛋白，它標志著我們正在跨越一道門檻：從“發(fā)現(xiàn)”大自然的酶，走向了“定制”自然界從未有過的催化劑。這一技術(shù)有望在降解塑料、消除永久化學品甚至治療疑難雜癥上，展現(xiàn)出上帝般的創(chuàng)造力。

在微觀世界里，酶是掌控生殺大權(quán)的“手術(shù)刀”。它們能精準地切斷或連接化學鍵，維持生命的運轉(zhuǎn)。過去，科學家想設(shè)計一個新的酶，就像是在試圖復刻一把極其復雜的鎖。

此前的 AI 雖然厲害（比如初代 RFdiffusion），但它有個致命的弱點：它像個死板的建筑師，你必須告訴它“活性中心”這幾塊關(guān)鍵的磚頭具體砌在墻的第幾層、第幾行。如果你不知道位置？對不起，它蓋不出來。

但對于一個全新的化學反應，誰知道那把“手術(shù)刀”該藏在蛋白質(zhì)的哪個褶皺里？

為了打破這個僵局，David Baker 的團隊祭出了一個新的“大殺器”——RFdiffusion2。這是一個基于“流匹配”（Flow Matching）生成的深度學習模型。它最神奇的地方在于，它學會了一種名為“原子級活性位點搭建”的魔法。

簡單來說，你不需要先造房子再擺家具。你只需要把幾個關(guān)鍵的原子（也就是催化反應的核心基團）像幽靈一樣懸浮在虛空中，告訴 AI：這就是我要的反應現(xiàn)場，請圍繞這幾個懸空的原子，憑空長出一個蛋白質(zhì)把它們穩(wěn)穩(wěn)托住。

不需要指定位置，不需要預設(shè)骨架，一切由 AI 自行腦補。

有了這把新鑰匙，團隊決定挑戰(zhàn)一個高難度動作：鋅金屬水解酶。這種酶在自然界中能通過鋅離子激活水分子，像剪刀一樣剪斷堅固的化學鍵。

他們首先運用量子化學計算（DFT），算出了化學反應中最關(guān)鍵、也最稍縱即逝的那個狀態(tài)——過渡態(tài)。這就像是用高速攝像機拍下了子彈穿過蘋果的一瞬間。

然后，他們把這個“子彈穿過蘋果”的原子幾何結(jié)構(gòu)丟給了 RFdiffusion2。

AI 開始在數(shù)字世界里瘋狂試錯。它不是在拼湊積木，而是在概率的海洋里流動。它生成了數(shù)千種蛋白質(zhì)骨架，每一根線條都在試圖完美地包裹住那個核心的鋅離子和反應底物。緊接著，另一個 AI 助手 LigandMPNN 為這些骨架填上了血肉（氨基酸序列）。

在計算機的篩選下，96 個看起來最完美的“設(shè)計圖紙”被送往了實驗室。

在合成生物學領(lǐng)域，通常的情況是：設(shè)計 100 個，99 個是廢品，剩下一個勉強能動，還得在實驗室里像煉蠱一樣進化幾十輪才能用。

但這一次，奇跡發(fā)生了。

沒有任何實驗優(yōu)化，直接從電腦代碼轉(zhuǎn)化而來的蛋白質(zhì)，ZETA_1，一經(jīng)測試就展現(xiàn)出了驚人的活性。它的催化效率（k_cat/K_M）達到了16,000M^-1s^-1

這是什么概念？以前科學家費盡九牛二虎之力設(shè)計的金屬酶，活性往往只有兩位數(shù)。ZETA_1 直接把這個數(shù)字拉升了三個數(shù)量級！

但這還不是終點。團隊乘勝追擊，在第二輪設(shè)計中，引入了一個作為“通用堿基”的谷氨酸，設(shè)計出了ZETA_2

53,000M^-1s^-1。

這個數(shù)據(jù)不僅碾壓了所有前輩，甚至已經(jīng)觸碰到了許多天然進化酶的活性門檻。更可怕的是，這種酶非?！捌崱?，能反復催化數(shù)千次而不疲倦。

數(shù)據(jù)雖然漂亮，但在眼見為實之前，科學家總是心存疑慮：AI 幻想出來的結(jié)構(gòu)，在現(xiàn)實中真的長那樣嗎？

通過 X 射線晶體學技術(shù)，團隊拍下了 ZETA_2 的“高清寫真”。

當電腦設(shè)計的 3D 模型與真實的晶體結(jié)構(gòu)重疊在一起時，在場的科學家都要起雞皮疙瘩了——兩者幾乎完美重合，誤差僅為1.1 埃（1 埃等于一億分之一厘米）。連活性中心那些關(guān)鍵原子的位置，都與 AI 預測的分毫不差。

這就像是你畫了一條龍，它不僅活了，連鱗片的紋路都和你畫的一模一樣。

RFdiffusion2 的出現(xiàn)，意味著我們不再是自然的模仿者，而是成為了創(chuàng)造者。今天它能剪斷酯鍵，明天它就能吞噬塑料垃圾，后天也許就能合成這一秒還不存在的救命藥物。

正如 David Baker 所展示的，進化論用了幾十億年才完成的工作，現(xiàn)在的 AI，只需要喝杯咖啡的功夫。

世界，準備好迎接“定制生命”的時代了嗎？

參考文獻：

1. Donghyo Kim et al.Computational design of metallohydrolasesNature(2025).
2. Woody Ahern et al.Atom-level enzyme active site scaffolding using RFdiffusion2Nature Methods(2025).