關(guān)于生物學(xué)的一個(gè)長(zhǎng)期笑話是，如果你喜歡科學(xué)但數(shù)學(xué)不好，那它是一個(gè)很棒的專業(yè)。

分子生物學(xué)不像物理學(xué)。生命系統(tǒng)的復(fù)雜性和非線性，要求以蠻力方式創(chuàng)造和傳播知識(shí)。生物學(xué)教科書充滿了事實(shí)，而不是方程式。

人工智能正在以重大方式改變這一狀況。經(jīng)過(guò)數(shù)十年研究，深度學(xué)習(xí)有效地解決了三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的問(wèn)題，許多現(xiàn)實(shí)問(wèn)題通過(guò)收集數(shù)據(jù)更容易解決。

這一突破——以及蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的進(jìn)展——讓David Baker,、Demis Hassabis和John Jumper 獲得了2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

這背后的邏輯并不難理解：很少有大分子像蛋白質(zhì)一樣重要，在解決和設(shè)計(jì)其結(jié)構(gòu)的能力上實(shí)現(xiàn)突破，意義很重大。

但整個(gè)分子復(fù)合物，以及這些復(fù)合物之間的相互作用呢？

我們已經(jīng)擁有特定部件的強(qiáng)大模型?，F(xiàn)在我們正在學(xué)習(xí)將部分組成整體的模型——讓我們更接近整體細(xì)胞的預(yù)測(cè)模型。

這似乎正是研究工作目前的發(fā)展方向。生物學(xué)中一個(gè)長(zhǎng)期以來(lái)的圣杯——有效模擬細(xì)胞行為——的關(guān)注明顯上升。

全球頂尖實(shí)驗(yàn)室和公司正競(jìng)相建設(shè)“虛擬細(xì)胞”，這一概念自世紀(jì)之交以來(lái)就存在。有了新工具，這個(gè)愿景現(xiàn)在似乎觸手可及。

一個(gè)特別重要的例子是最近的論文How to build the virtual cell with artificial intelligence: Priorities and opportunities（《如何用人工智能構(gòu)建虛擬細(xì)胞：優(yōu)先事項(xiàng)與機(jī)遇》）。

我們正看到第一波架構(gòu)創(chuàng)新浪潮——更重要的是，基準(zhǔn)測(cè)試——以及大規(guī)模生成多類數(shù)據(jù)的努力。

但在我們開始揭開AI虛擬細(xì)胞的真相之前，先來(lái)看看以前虛擬細(xì)胞是什么樣子？

早期探索

Markus Covert成長(zhǎng)于1980年代的硅谷，在大學(xué)期間，他決定學(xué)習(xí)化學(xué)工程，部分原因是他長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)科學(xué)的興趣，部分原因是這被認(rèn)為是校園里最難的專業(yè)。

它名副其實(shí)：真的很難。但回報(bào)并不完全值得。

對(duì)化學(xué)工程感到失望，Covert開始尋找當(dāng)時(shí)還非常少見的生物工程研究生項(xiàng)目。他最終來(lái)到了加州大學(xué)圣地亞哥分校，該校在1994年才成立了整個(gè)加州大學(xué)系統(tǒng)中第一個(gè)生物工程系。事實(shí)證明這是明智的選擇。

圖：Markus Covert

當(dāng)時(shí)，基因組學(xué)領(lǐng)域剛剛開始合并。圣地亞哥是一個(gè)圣地——Craig Venter成立了基因組研究所，這是一個(gè)私營(yíng)研究中心，致力于應(yīng)對(duì)看似瘋狂的項(xiàng)目。

Venter是一位極具前瞻性和競(jìng)爭(zhēng)心的科學(xué)家，后來(lái)因與人類基因組計(jì)劃競(jìng)速而聞名，他召集了一小群科學(xué)家，這些人與他一樣，擁有熱情和雄心。

在一系列具有里程碑意義的論文中，他們繪制了首個(gè)自由生活生物的基因組圖譜、世界上最小生物（生殖支原體）的基因組，以及著名腸道病原體的基因組。

但這一愿景遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了基因組測(cè)序。Venter和他的團(tuán)隊(duì)推動(dòng)了一個(gè)研究議程，旨在在計(jì)算機(jī)上模擬整個(gè)細(xì)胞，最終甚至合成其基因組。排序、合成、模擬，這些理念作為一個(gè)使命的一部分，旨在以一種根本全新的方式設(shè)計(jì)生命。

Covert十分欣賞這些成果，他師從Bernhard Palsson，后者是生物學(xué)計(jì)算機(jī)建模的早期先驅(qū)之一。Covert癡迷于生成可驗(yàn)證預(yù)測(cè)的美妙之處，他發(fā)表了一篇重要論文，將Palsson的細(xì)胞代謝建模技術(shù)與基因調(diào)控的表示方法聯(lián)系起來(lái)。

之后，David Baltimore成為了Covert的博士后，隨便一提，David Baltimore在37歲時(shí)獲得諾貝爾獎(jiǎng)，后來(lái)還成為了洛克菲勒大學(xué)校長(zhǎng)，以及加州理工學(xué)院校長(zhǎng)。

在加州理工學(xué)院，Covert愛上了實(shí)驗(yàn)。他學(xué)會(huì)了將建模技術(shù)與細(xì)致實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來(lái)，追蹤實(shí)際細(xì)胞中的單個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。

關(guān)鍵是，他接觸到了活細(xì)胞成像技術(shù)的早期原型。為了學(xué)習(xí)，科弗特自愿在夜間監(jiān)視顯微鏡，他用雞卵孵化器、紙板和膠帶搭建了一個(gè)臨時(shí)設(shè)備，確保溫度穩(wěn)定在37度，以保證細(xì)胞存活。

最終，Covert有機(jī)會(huì)回到灣區(qū)，在斯坦福創(chuàng)辦自己的實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)從事計(jì)算機(jī)建模和活細(xì)胞成像的研究

模擬一個(gè)細(xì)胞需要什么？

1984年，耶魯大學(xué)的生物物理學(xué)家Harold Morowitz在一篇題為The completeness of molecular biology的文章中提出了一個(gè)計(jì)劃。

首先，測(cè)序最小的生物——分枝桿菌。Covert已經(jīng)做過(guò)類似的事，確認(rèn)了這件事。

接下來(lái)，模擬基因組中估計(jì)存在的600個(gè)基因的行為。Morowitz推理道：“在600步中，計(jì)算機(jī)模型是可行的，實(shí)驗(yàn)室中所有實(shí)驗(yàn)也可以在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行。這些匹配程度衡量了分子生物學(xué)范式的完整性?！?/p>

但實(shí)際上，這一步比預(yù)期的要困難得多。早期原型僅代表了M. genitalium基因組中的127個(gè)基因，模擬結(jié)果幾乎不像實(shí)驗(yàn)。分子生物學(xué)的范式感覺遠(yuǎn)未完整。

時(shí)間到2008年，突然，Covert將整個(gè)訓(xùn)練中收集的零散想法開始拼湊起來(lái)。

在加州理工學(xué)院，他曾用顯微鏡觀察單個(gè)細(xì)胞。全細(xì)胞模擬應(yīng)當(dāng)以近似一個(gè)細(xì)胞為目標(biāo)，而非對(duì)多個(gè)細(xì)胞群體進(jìn)行近似。與他的論文工作類似，這需要將不同細(xì)胞過(guò)程的不同數(shù)學(xué)表示整合到一個(gè)模型中。

他立即開始繪制單個(gè)M. genitalium細(xì)胞中每個(gè)細(xì)胞過(guò)程的模塊，雪球開始滾起來(lái)了。Covert招募了兩名研究生，Jonathan Karr 和 Jayodita Sanghvi，他們?cè)敢鈪⑴c這項(xiàng)新項(xiàng)目。

這兩位研究生花了兩年時(shí)間訪問(wèn)多家研究圖書館，實(shí)地掃描了近千篇研究論文。他們正在尋找任何關(guān)于生殖分枝桿菌的分子信息。所有這些數(shù)據(jù)點(diǎn)，以及其他物種的理論假設(shè)和測(cè)量數(shù)據(jù)，都存儲(chǔ)在MySQL數(shù)據(jù)庫(kù)中。

隨著建模工作的擴(kuò)展和完善，團(tuán)隊(duì)也不斷壯大。他們采用了測(cè)試驅(qū)動(dòng)開發(fā)，并向面向?qū)ο缶幊棠Ｐ桶l(fā)展。每個(gè)離散的細(xì)胞過(guò)程和分子都被作為獨(dú)立對(duì)象表示，以幫助應(yīng)對(duì)問(wèn)題的復(fù)雜性。

另一個(gè)重要的建模假設(shè)是，“盡管所有這些生物過(guò)程在活細(xì)胞中同時(shí)發(fā)生，但它們的作用在不到一秒的時(shí)間內(nèi)實(shí)際上是獨(dú)立的?！边@意味著每個(gè)模塊——總共有28個(gè)——可以獨(dú)立執(zhí)行每個(gè)一秒間隔。

目進(jìn)行多年，沒有實(shí)證證據(jù)表明這一關(guān)鍵假設(shè)——或許多內(nèi)置于模型中的假設(shè)——能真正產(chǎn)生結(jié)果。正如Covert回憶的那樣，“這是一次信念的飛躍?！?/p>

這款模型一開始性能極差。模擬與現(xiàn)實(shí)幾乎沒有對(duì)應(yīng)關(guān)系。但經(jīng)過(guò)一年多的調(diào)整和調(diào)試，實(shí)驗(yàn)和數(shù)字成果開始趨于一致。

最終成果發(fā)表于2012年Cell上：每一個(gè)注釋的基因都被記錄在內(nèi)。每個(gè)細(xì)胞過(guò)程都配備了不同的數(shù)學(xué)工具。

圖：A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype

雖然遠(yuǎn)非完美，但全細(xì)胞模型近似了細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，產(chǎn)生的數(shù)值在廣泛的代謝數(shù)據(jù)范圍內(nèi)相差一個(gè)數(shù)量級(jí)，并與實(shí)驗(yàn)基因表達(dá)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。

這是一大進(jìn)步。設(shè)計(jì)核心元素之一是在模擬的每個(gè)步驟中引入“傳感器”讀取細(xì)胞狀態(tài)。借助這臺(tái)數(shù)字測(cè)量設(shè)備，他們用模型探索了廣泛的生物學(xué)問(wèn)題。

這才是真正的“模型驅(qū)動(dòng)的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)”。正如Horowitz所設(shè)想的，預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)之間的每一次差異，都是接近分子生物學(xué)“完整”理解的機(jī)會(huì)。

而且存在許多矛盾。作者完全承認(rèn)這一點(diǎn)，并表示：“與人類基因組序列的首次報(bào)告類似，這里呈現(xiàn)的模型是'初稿'，需要大量努力才能被視為模型完整?！?/p>

推進(jìn)進(jìn)展的一個(gè)主要瓶頸是與其他模式生物相比，生殖單粒菌缺乏實(shí)驗(yàn)可處理性。該生物體較小的基因組幫助縮小了首個(gè)全細(xì)胞模型的挑戰(zhàn)范圍。但生殖單胞菌細(xì)胞體積小、抗生素耐藥性強(qiáng)以及缺乏成熟工具，使得實(shí)驗(yàn)室中無(wú)法驗(yàn)證某些預(yù)測(cè)。

自這項(xiàng)工作以來(lái)的十三年里，Covert的實(shí)驗(yàn)室和其他團(tuán)隊(duì)一直在大腸桿菌建模問(wèn)題上不斷推進(jìn)。雖然大腸桿菌是最簡(jiǎn)單的模式生物之一，但其基因組幾乎比生殖單體單體大一個(gè)數(shù)量級(jí)，包含超過(guò)4,000個(gè)基因。

Covert認(rèn)為自那以后已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。他認(rèn)為我們正接近一個(gè)“圖靈測(cè)試時(shí)刻”，即沒有任何大腸桿菌生物學(xué)家能可靠地檢測(cè)模擬結(jié)果與匹配實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間的差異。

對(duì)于研究最詳盡的微生物之一來(lái)說(shuō)，模擬與現(xiàn)實(shí)可能很快難以區(qū)分。

對(duì)于擁有數(shù)十億DNA堿基對(duì)和數(shù)萬(wàn)個(gè)基因的人類細(xì)胞來(lái)說(shuō)，機(jī)制性全細(xì)胞模型的時(shí)間線則不那么確定。這可能仍然是一種信心的飛躍。

這又回到梯度下降的問(wèn)題。假如細(xì)胞的計(jì)算機(jī)模型是我們應(yīng)該從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)的典型程序，而不是試圖手動(dòng)定義和參數(shù)化呢？

范式轉(zhuǎn)變

硅谷自20世紀(jì)80年代以來(lái)發(fā)生了變化。雖然建筑環(huán)境依然令人沮喪地穩(wěn)定，但科技卻爆發(fā)式增長(zhǎng)。在全球十大最大公司中，有七家已成為科技公司。

能力越大，責(zé)任越大。

20世紀(jì)，安德魯·卡內(nèi)基、約翰·D·洛克菲勒和亨利·福特向公共工程項(xiàng)目捐贈(zèng)了前所未有的資金。全新的大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)、圖書館和醫(yī)院相繼成立。

這些都是新科技精英們必須承擔(dān)的重任，他們現(xiàn)在正努力如何最好地發(fā)揮新獲得的權(quán)力。與他們的前輩類似，硅谷慈善家早期的重點(diǎn)是科學(xué)研究。歷史不會(huì)重演，但常常押韻

一個(gè)核心例子是陳·扎克伯格倡議。CZI成立于2015年，馬克·扎克伯格和普莉西拉·陳宣布將通過(guò)CZI的努力捐贈(zèng)他們99%的Facebook（現(xiàn)Meta）分享內(nèi)容。

CZI的第一個(gè)重大項(xiàng)目是建立一個(gè)耗資30億美元的生物中心，為灣區(qū)三大生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)——加州大學(xué)舊金山分校、伯克利大學(xué)和斯坦福大學(xué)——提供新的資源。

生物中心的創(chuàng)始使命是“在本世紀(jì)末治愈、預(yù)防和管理所有疾病”，這一觀點(diǎn)立即引發(fā)了極大分歧。

起初，科學(xué)家們——包括CZI首任科學(xué)主管Steve Quake——對(duì)此嗤之以鼻。Quake開玩笑道：“我可沒法正經(jīng)地說(shuō)......我不知道你為什么雇我，因?yàn)槲艺f(shuō)不出任務(wù)?！?/p>

但漸漸地，這個(gè)想法被他和其他科學(xué)家接受了。在大多數(shù)研究依賴于官僚主義且日益保守的NIH，新機(jī)構(gòu)是件好事。更關(guān)鍵的是，更長(zhǎng)的資金周期意味著科學(xué)家們可以采取更大膽的賭注。將這些項(xiàng)目堆疊起來(lái)超過(guò)一個(gè)世紀(jì)，誰(shuí)知道會(huì)發(fā)生什么？

據(jù)Quake說(shuō)，CZI的“未來(lái)十年的終極目標(biāo)是理解細(xì)胞的奧秘。”

其理由有兩個(gè)。

首先，人工智能正在發(fā)生。他們認(rèn)為蛋白質(zhì)是這些技術(shù)在生物學(xué)中的首次突破性應(yīng)用，但不會(huì)是最后一個(gè)。

其次，AI需要大量數(shù)據(jù)。AlphaFold及后續(xù)蛋白質(zhì)模型之所以成為可能，正是因?yàn)檠芯咳藛T數(shù)十年來(lái)貢獻(xiàn)的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。在細(xì)胞數(shù)據(jù)方面，CZI在開發(fā)龐大的單細(xì)胞基因組測(cè)量圖譜上投入巨大。

也許這些龐大的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集能夠推動(dòng)人工智能模型在預(yù)測(cè)細(xì)胞行為方面的性能發(fā)生重大變化。

2024年3月，CZI的AI團(tuán)隊(duì)由Theofanis Karaletsos領(lǐng)導(dǎo)。首要任務(wù)是在舊金山生物中心舉辦一個(gè)工作坊，開始更詳細(xì)地勾勒這個(gè)論點(diǎn)。他們召集了一群頂尖的人工智能研究人員和單細(xì)胞生物學(xué)家，共同探討可能實(shí)現(xiàn)的方案。

最終，研討會(huì)上的對(duì)話幫助統(tǒng)一了每個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在發(fā)展的想法。經(jīng)過(guò)數(shù)月的積累，這些想法被濃縮成一篇題為《如何用人工智能構(gòu)建虛擬細(xì)胞：優(yōu)先事項(xiàng)與機(jī)遇》的文章。

在引言中，作者概述了此前在細(xì)胞模擬領(lǐng)域的努力?？聘ヌ?012年的“開創(chuàng)性工作”被認(rèn)為是一個(gè)重要里程碑。

但也指出了自下而上的機(jī)械方法面臨的挑戰(zhàn)。

細(xì)胞由一組多樣且極其復(fù)雜的過(guò)程組成。每個(gè)過(guò)程都跨越從原子到整個(gè)身體組織系統(tǒng)的尺度。更糟糕的是，細(xì)胞行為往往是非線性的，信號(hào)的細(xì)微差異可能導(dǎo)致下游發(fā)生巨大變化。

我們是否有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的完整自下而上的數(shù)學(xué)描述？什么時(shí)候？

相反，作者提出了另一種方法：“科學(xué)與技術(shù)領(lǐng)域的兩場(chǎng)激動(dòng)人心的革命——人工智能和組學(xué)——現(xiàn)在使得直接從數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)的細(xì)胞模型能夠構(gòu)建起來(lái)。”

或許他們說(shuō)得對(duì)，在幾乎所有數(shù)據(jù)充足的計(jì)算機(jī)建模領(lǐng)域，學(xué)習(xí)模型都優(yōu)于更詳細(xì)的機(jī)制模型。

考慮自然語(yǔ)言處理。數(shù)十年研究構(gòu)建了極其細(xì)致的語(yǔ)言學(xué)和語(yǔ)義模型，這些模型后來(lái)被Transformer取代。Transformer是一種通用方法，可以隨數(shù)據(jù)擴(kuò)展并計(jì)算出豐富的語(yǔ)言表示。

CZI論文中提出的論點(diǎn)是，我們應(yīng)該對(duì)細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)行同樣的測(cè)試。但我們沒有互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)，而是基于組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行構(gòu)建。測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步甚至超過(guò)了摩爾定律。

自人類基因組計(jì)劃以來(lái)，隨著DNA測(cè)序技術(shù)的指數(shù)級(jí)進(jìn)步，我們現(xiàn)在可以制作出極其宏大的單細(xì)胞測(cè)量圖譜。與其費(fèi)盡心思地基于人類知識(shí)開發(fā)數(shù)學(xué)模型，不如直接從這些數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)呢？

在AI虛擬細(xì)胞（AIVC）方法中，我們應(yīng)重點(diǎn)利用通用學(xué)習(xí)方法捕捉每個(gè)主要細(xì)胞構(gòu)建模塊的通用表征（UR），如DNA、RNA和蛋白質(zhì)。

再說(shuō)一次，把它看作是一個(gè)大型套娃，由不同生物模型模型組成。DNA模型。RNA模型。蛋白質(zhì)模型。以及一個(gè)模型，將這些信息整合進(jìn)細(xì)胞行為快照中，結(jié)合顯微鏡、蛋白質(zhì)組學(xué)或RNA測(cè)序等數(shù)據(jù)類型。最終，將這些模型連接起來(lái)，以表示多細(xì)胞相互作用。

這個(gè)策略中最反直覺的部分可能是成功應(yīng)是什么樣子。

我們會(huì)有一個(gè)細(xì)胞生物學(xué)的模型——只是我們根本無(wú)法理解它！

本質(zhì)上，我們是在用虛擬模擬體替換物理細(xì)胞。主要好處是虛擬實(shí)驗(yàn)的規(guī)模是物理實(shí)驗(yàn)無(wú)法做到的。理論上，我們可以用這些模型檢驗(yàn)數(shù)十億甚至數(shù)萬(wàn)億個(gè)假設(shè)。如果結(jié)果看起來(lái)有希望，可以在物理現(xiàn)實(shí)中得到驗(yàn)證。

像大多數(shù)觀點(diǎn)一樣，AIVC論文試圖整合許多已經(jīng)在討論中的觀點(diǎn)。許多作者已經(jīng)花費(fèi)多年時(shí)間測(cè)試相關(guān)方法。像2023年發(fā)布的通用細(xì)胞嵌入模型展示了如何將蛋白質(zhì)模型與RNA數(shù)據(jù)整合以創(chuàng)建細(xì)胞表征。其他架構(gòu)如GEARS和scGPT已經(jīng)開發(fā)出來(lái)，用于模擬細(xì)胞擾動(dòng)。

核心信息是，這一研究方向是最有前景的道路。論文總結(jié)道：“我們相信，我們正邁入一個(gè)科學(xué)探索和理解的新時(shí)代。AIVC所體現(xiàn)的人工智能與生物學(xué)的融合，標(biāo)志著生物學(xué)領(lǐng)域的范式轉(zhuǎn)變。

挑戰(zhàn)仍在

非凡的主張需要非凡的證據(jù)。每當(dāng)新的建模范式出現(xiàn)時(shí)，其他科學(xué)家都會(huì)立即試圖對(duì)其提出漏洞。通常，主張?jiān)胶甏?，回?yīng)越快、越大規(guī)模。

隨著AI細(xì)胞模型的出現(xiàn)，第三方基準(zhǔn)和評(píng)估開始陸續(xù)出現(xiàn)。其中一些結(jié)果相當(dāng)令人驚訝。

2024年9月，一組德國(guó)經(jīng)驗(yàn)豐富的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家發(fā)布了一份預(yù)印本，比較了許多最早用于擾動(dòng)預(yù)測(cè)的人工智能模型與“刻意簡(jiǎn)化”的線性模型。

預(yù)測(cè)對(duì)擾動(dòng)的反應(yīng)已成為AIVC研究人員的主要關(guān)注領(lǐng)域。通過(guò)像CRISPR這樣的實(shí)驗(yàn)工具，特定基因可以被上調(diào)或下調(diào)，就像打開大型細(xì)胞控制面板上的節(jié)點(diǎn)一樣。

通過(guò)RNA測(cè)序，可以根據(jù)作看到哪些基因被調(diào)高或降低。像Perturb-seq這樣的方法被發(fā)明出來(lái)，以大規(guī)模實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

因此，德國(guó)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估了模型在兩個(gè)基因同時(shí)上調(diào)時(shí)，預(yù)測(cè)這些反應(yīng)的準(zhǔn)確度。

反直覺的是，簡(jiǎn)單模型的錯(cuò)誤率低于復(fù)雜的人工智能模型。

圖：基于深度學(xué)習(xí)的基因擾動(dòng)效應(yīng)預(yù)測(cè)尚未超過(guò)簡(jiǎn)單的線性基線

用于這類預(yù)測(cè)任務(wù)的人工智能模型顯然很有前景。線性基線的開發(fā)者寫道：“我們不認(rèn)為基礎(chǔ)模型在預(yù)測(cè)任務(wù)中的負(fù)面結(jié)果是反對(duì)該研究方向的理由......Transformer架構(gòu)和轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)范式為許多機(jī)器學(xué)習(xí)任務(wù)帶來(lái)的進(jìn)展是真實(shí)且實(shí)質(zhì)性的。

但最初的實(shí)現(xiàn)仍感覺遠(yuǎn)未達(dá)到基準(zhǔn)開發(fā)者所說(shuō)的“非凡洞見”。

詢問(wèn)了AIVC觀點(diǎn)的主要作者Yanay Rosen和Yusuf Roohani，他們?nèi)绾谓庾x這些結(jié)果。兩位研究者都坦率承認(rèn)這些早期原型模型的局限性。

Rosen還指出，在創(chuàng)建通用細(xì)胞嵌入的任務(wù)中，AI模型已經(jīng)產(chǎn)生了無(wú)法用更簡(jiǎn)單方法捕捉的結(jié)果。這些方法使得在單一共享坐標(biāo)空間中表示不同數(shù)據(jù)集、組織類型甚至物種的細(xì)胞成為可能。

最近，CZI的人工智能團(tuán)隊(duì)通過(guò)發(fā)布Transcriptformer模型，進(jìn)一步拓展了這一研究方向。該模型基于來(lái)自12個(gè)不同物種的1.12億多個(gè)細(xì)胞進(jìn)行訓(xùn)練，涵蓋了15億年的進(jìn)化距離，設(shè)計(jì)用于廣泛的預(yù)測(cè)任務(wù)。

CZI團(tuán)隊(duì)在新聞稿中寫道：“研究人員可以使用TranscriptForformer預(yù)測(cè)不同類型的細(xì)胞，細(xì)胞是否病變，以及基因之間的相互作用?！?/p>

相對(duì)于所有細(xì)胞進(jìn)行定位任務(wù)，人工智能模型似乎有足夠的數(shù)據(jù)發(fā)揮作用。但在預(yù)測(cè)細(xì)胞在受擾時(shí)的變化動(dòng)態(tài)方面，現(xiàn)有數(shù)據(jù)和模型似乎不足以實(shí)現(xiàn)。

但這種情況開始改變，

Roohani目前領(lǐng)導(dǎo)Arc Institute的機(jī)器學(xué)習(xí)研究組，他對(duì)與實(shí)驗(yàn)者更緊密的融合感到非常興奮。Arc Institute是另一項(xiàng)大型科技慈善項(xiàng)目，推出了自己的虛擬細(xì)胞圖譜項(xiàng)目。主要關(guān)注點(diǎn)是大規(guī)模數(shù)據(jù)生成。

Arc團(tuán)隊(duì)發(fā)布了該研究項(xiàng)目的新結(jié)果。他們的新模型名為STATE，似乎是擾動(dòng)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的一大進(jìn)步。你可以看到基準(zhǔn)測(cè)試開發(fā)者與方法開發(fā)者之間的互動(dòng)：線性基線現(xiàn)在成為了核心。而這一次，模型似乎更有效地捕捉到“非凡洞見”。

性能提升的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力來(lái)自于對(duì)數(shù)據(jù)中生物噪聲的更細(xì)致表現(xiàn)。細(xì)胞本質(zhì)上是噪聲大、異質(zhì)的系統(tǒng)——與之交互的實(shí)驗(yàn)也帶來(lái)了自身的局限。STATE利用數(shù)學(xué)來(lái)考慮可能掩蓋真實(shí)信號(hào)的生物和實(shí)驗(yàn)噪聲。

當(dāng)他們這樣做時(shí)，會(huì)發(fā)生一件非常重要的事情：模型的性能似乎隨著數(shù)據(jù)的增加而顯著提升。

最近，Tahoe開源了一個(gè)龐大的數(shù)據(jù)集，涵蓋了1億個(gè)不同細(xì)胞中的6萬(wàn)次藥物擾動(dòng)——遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)所有其他公開的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集。經(jīng)過(guò)如此規(guī)模的數(shù)據(jù)和細(xì)胞環(huán)境多樣性的訓(xùn)練，State模型能夠推廣到更廣泛的擾動(dòng)預(yù)測(cè)。

總體而言，State的性能和靈活性為虛擬細(xì)胞模型的擴(kuò)展奠定了基礎(chǔ)。

那么，什么是虛擬細(xì)胞？讓我們先從它們不是什么說(shuō)起。

聽到這個(gè)詞，很難不想象一個(gè)細(xì)胞在旋轉(zhuǎn)三維光輝中華麗的圖形表現(xiàn)。關(guān)鍵是，每一個(gè)分子機(jī)械的表現(xiàn)都會(huì)像在真實(shí)細(xì)胞內(nèi)一樣。

科學(xué)家們還沒有在構(gòu)建這些——至少目前還沒有。

對(duì)Covert來(lái)說(shuō)，更合適的類比是氣象模擬。正如他和他的研究團(tuán)隊(duì)在他們最近的觀點(diǎn)中所寫：“數(shù)值天氣預(yù)報(bào)是一項(xiàng)綜合性工作，旨在將來(lái)自全球和空間、跨越多個(gè)時(shí)間尺度的觀測(cè)數(shù)據(jù)整合到一個(gè)數(shù)學(xué)模型中，該模型既能保持全球系統(tǒng)的初始狀態(tài)，還能提前幾天預(yù)測(cè)大氣變化?！?/p>

他和其他人希望建立一個(gè)能夠模擬微生物系統(tǒng)的等效數(shù)學(xué)模型。正如Morowitz

在20世紀(jì)80年代設(shè)想的那樣，這些模型中的每一個(gè)故障都可以被視為我們分子生物學(xué)更廣泛地圖中的負(fù)空間。

人工智能研究人員對(duì)這個(gè)問(wèn)題的看法不同。他們讓數(shù)據(jù)自行說(shuō)明。第一個(gè)目標(biāo)是預(yù)測(cè)，而不是理解。

如果這些模型獲得了極強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力呢？真正的工作才剛剛開始。借助儀器，生物學(xué)家能夠以實(shí)驗(yàn)室難以想象的控制大規(guī)模細(xì)胞。

隨著時(shí)間推移，這些獨(dú)特的聲音可能會(huì)融合。自下而上的機(jī)械建模工作可能會(huì)開始將人工智能方法整合進(jìn)他們的系統(tǒng)。

同樣，隨著AIVC的研究工作超越RNA，模型架構(gòu)將變得越來(lái)越復(fù)雜。具有不同生物過(guò)程不同模塊的分層系統(tǒng)將開始類似于全細(xì)胞模擬領(lǐng)域的方法。

目前，Arc Institute的目標(biāo)更簡(jiǎn)單：讓現(xiàn)有模型足夠好，讓實(shí)驗(yàn)者采納并使用它們。就像“GPT時(shí)刻”一樣。

未來(lái)，細(xì)胞生物學(xué)將從“90%實(shí)驗(yàn)、10%計(jì)算”，反過(guò)來(lái)。