科學(xué)家終于看清了流感病毒“破門而入”的全過程——一項(xiàng)突破性的高分辨率成像研究首次以接近原子級(jí)的清晰度，揭示了流感病毒如何利用其表面蛋白精準(zhǔn)撬開人體細(xì)胞的大門。這項(xiàng)由加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）與瑞士保羅·謝勒研究所合作完成的研究，不僅解開了困擾學(xué)界數(shù)十年的機(jī)制謎題，還為設(shè)計(jì)下一代廣譜抗流感藥物提供了精確“靶點(diǎn)地圖”。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們知道流感病毒依靠一種名為血凝素（hemagglutinin, HA）的刺突蛋白附著并入侵呼吸道細(xì)胞。HA蛋白像一把“分子鑰匙”，能識(shí)別細(xì)胞表面的唾液酸受體（相當(dāng)于“鎖”），隨后觸發(fā)一系列結(jié)構(gòu)變化，將病毒基因組注入細(xì)胞內(nèi)部。但這一過程極其迅速且動(dòng)態(tài)，傳統(tǒng)冷凍電鏡技術(shù)只能捕捉到幾個(gè)靜態(tài)“快照”，無(wú)法還原完整入侵路徑。

此次，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種結(jié)合時(shí)間分辨冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）與人工智能驅(qū)動(dòng)的圖像重構(gòu)算法的新方法。他們讓流感病毒在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞上自然感染，并在毫秒級(jí)時(shí)間窗口內(nèi)快速冷凍樣本，成功捕獲了HA蛋白從初始結(jié)合、構(gòu)象翻轉(zhuǎn)到膜融合的12個(gè)連續(xù)中間態(tài)。圖像顯示，HA并非簡(jiǎn)單“插入”細(xì)胞膜，而是先像彈簧一樣壓縮蓄能，再猛然彈出一段疏水性“融合肽”，刺穿細(xì)胞膜，最終將病毒包膜與細(xì)胞膜拉近至納米級(jí)距離，實(shí)現(xiàn)內(nèi)容物釋放。

最令人意外的是，研究發(fā)現(xiàn)HA的激活并非一次性完成，而是分步進(jìn)行：首先需要多個(gè)HA分子協(xié)同作用形成“入侵簇”，才能產(chǎn)生足夠的機(jī)械力完成膜融合。這意味著，即使單個(gè)HA被抗體阻斷，只要簇內(nèi)其他成員仍活躍，病毒仍可能成功入侵——這解釋了為何某些抗體療法效果有限。

更重要的是，這些高分辨率結(jié)構(gòu)揭示了HA蛋白上多個(gè)此前未知的保守脆弱位點(diǎn)——即在不同流感毒株中幾乎不變的區(qū)域。由于流感病毒極易變異，現(xiàn)有疫苗需每年更新，而靶向這些“不變區(qū)域”的藥物或通用疫苗，有望對(duì)甲型、乙型甚至未來(lái)新出現(xiàn)的流感毒株都有效。

研究團(tuán)隊(duì)已基于這些數(shù)據(jù)開始篩選能穩(wěn)定HA“未激活狀態(tài)”的小分子化合物。“如果我們能讓HA卡在‘關(guān)’的位置，病毒就永遠(yuǎn)打不開細(xì)胞大門，”UCLA病毒學(xué)家張文宏（音譯）博士解釋道。

目前，全球每年仍有29萬(wàn)至65萬(wàn)人死于季節(jié)性流感，而下一次大流行可能隨時(shí)到來(lái)。這項(xiàng)研究雖不直接產(chǎn)出新藥，卻為抗病毒武器庫(kù)繪制了一張前所未有的“作戰(zhàn)藍(lán)圖”。當(dāng)科學(xué)家終于看清敵人如何進(jìn)攻，勝利的距離也就不再遙遠(yuǎn)。

參考資料：DOI： 10.1073/pnas.2500660122