編者按：模型化方法已成為早期新藥臨床試驗的主要數(shù)據(jù)分析方法，甚至是劑量選擇的標(biāo)準(zhǔn)化方法。因此，建模與模擬在藥物研發(fā)決策中必可少。但是，國內(nèi)合格的定量藥理學(xué)家屈指可數(shù)，年青的同行們在建模過程中，面臨諸多挑戰(zhàn)。在2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評價會議（ISQP）上，上海中醫(yī)藥大學(xué)鄭青山教授在主題報告中，闡述了模型評價的系統(tǒng)化方法及實踐難題，通過典型案例，揭示了模型評價中的深層次問題。《藥學(xué)瞭望》就報告的相關(guān)內(nèi)容，與他深度對話。

《藥學(xué)瞭望》：您的選題宗旨是什么，事先有何考慮？

鄭青山教授：業(yè)內(nèi)知道，F(xiàn)DA新指南認(rèn)為，PK-PD模型化分析是早期試驗的主要設(shè)計方法和數(shù)據(jù)分析方法，也是劑量優(yōu)選的標(biāo)準(zhǔn)化方法，否則結(jié)果可能不被接受。而且，不再提及基于概率的方法，改用劑量-效應(yīng)關(guān)系，或者血藥暴露-效應(yīng)關(guān)系（E-R）分析。因為血藥濃度比劑量要敏感得多，PK-PD的模型化分析，在小樣本量下就可評價有效性和安全性，加上多個試驗可合并或滾動分析，以及橋接和外推等手段，使得定量藥理學(xué)成為極為強大的工具。

相對來說，定量藥理學(xué)是個小眾學(xué)科，當(dāng)普及性不夠時，作為一個先行者，就會鼓動更多的同行去學(xué)習(xí)和使用。到了現(xiàn)階段，從業(yè)人員很多，出現(xiàn)了新問題。例如，有的同行，可能是缺少經(jīng)驗，簡單化或亂做一氣，沒有發(fā)揮模型化方法應(yīng)有的作用，甚至建模數(shù)據(jù)是選擇性的，而不是FDA要求的“全部數(shù)據(jù)”。有的申辦方也有問題，在研究時間和預(yù)算上，提出一些不切實際的要求，讓人應(yīng)付差事，甚至用R代碼跑一個單因素E-R回歸圖，然后下結(jié)論：沒有暴露-效應(yīng)關(guān)系，用探索性結(jié)果替代研究結(jié)論。國外對此評價十分負面，一般行業(yè)內(nèi)流傳，定量藥理學(xué)是生物統(tǒng)計學(xué)的“12倍時間量”。作為定量藥理學(xué)發(fā)展的親歷者，不知道為什么，總有一種責(zé)任感，我最近的報告都是在講存在問題，總不能誤入歧途吧，那樣的話，對學(xué)科發(fā)展不利，對國家新藥研發(fā)也是有害的。

《藥學(xué)瞭望》：為什么報告一開始就給定量藥理學(xué)做了一個理念定位：“模型引導(dǎo)，做多求少（Model-Guided More for Less）”，有何依據(jù)？

鄭青山教授：定量藥理學(xué)是發(fā)展中的年輕學(xué)科，國際指南尚在起草階段，對于行業(yè)以外的人，難以用一兩句話，闡明其科學(xué)內(nèi)涵，主要是說不清。但有一點是肯定的，定量藥理學(xué)手段多樣，靈敏，能夠利用多源數(shù)據(jù)建模，一旦成功，通過計算機模擬，能夠洞悉數(shù)據(jù)背后的規(guī)律，可以回答諸多疑問，而不是開展額外試驗。例如，通過血藥濃度與心電圖QT間期（QTc）的建模分析，在很小的樣本量下，甚至作為首次人體試驗的加載研究，就可以判斷結(jié)果，而不必開展昂貴的完全QTc延長試驗（TQT）。

王亞寧博士曾是FDA定量藥理學(xué)部的部長，我記得他曾說過，在整個FDA監(jiān)管體系中，審評員遇到證據(jù)缺失的第一反應(yīng)是，增加試驗！只有定量藥理學(xué)部門，其理念是多建模，少做試驗。這就是模型引導(dǎo)新藥研發(fā)模式，又稱為MIDD，在FDA廣受申辦方歡迎的原因。這種理念，如何用一句話來表達，我想了很久，覺得“模型引導(dǎo)，做多求少”是合適的。不要忽視一句口號的作用，有一個統(tǒng)計學(xué)家叫Box，說了一句 “模型總是錯的，但有些是有用的”，各人理解不同，產(chǎn)生許多誤解。

《藥學(xué)瞭望》：您在報告提到模型評價的5個維度，或者稱為5種方法，又特別強調(diào)第1個和第5個特別重要，為什么？

鄭青山教授：在模型評價上，的確需要綜合的和系統(tǒng)的評估，有關(guān)5個維度，這里再重復(fù)一遍：一是統(tǒng)計學(xué)支撐，要求采用最簡模型，防止過擬合；二是擬合優(yōu)度，應(yīng)能夠解釋主要變異，且殘差無系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)異常，如傘形；三是模型穩(wěn)健性，要通過Bootstrap法驗證數(shù)據(jù)輕微變化或擾動時，不引起參數(shù)大幅變動；四是預(yù)測可靠性，通過可視化預(yù)測檢驗，評估三個預(yù)測區(qū)間的分離度和實測線位置；五是專業(yè)合理性，要求參數(shù)和結(jié)果具有可解釋性，結(jié)果符合邏輯或機制，與外部數(shù)據(jù)保持一致性。

現(xiàn)在的問題主要出在第1和第5種方法。第1種是統(tǒng)計學(xué)問題，許多年青同行對統(tǒng)計學(xué)概念認(rèn)識不深，在建模之前，對于關(guān)鍵變量進行暴露-效應(yīng)（E-R）數(shù)據(jù)檢視時，看到P>0.05，則認(rèn)為，模型不成立，不能建模，無法建模，無E-R關(guān)系，如此等等，從而放棄建模，顯然是不對的。數(shù)據(jù)檢視是個單因素分析，P>0.05只是提示，暴露變化導(dǎo)致的效應(yīng)變化沒有統(tǒng)計學(xué)意義，或者說，不能解釋效應(yīng)變化。但是，不代表多因素建模后的結(jié)論，即便沒有E-R關(guān)系的模型，同樣提供重要信息。

我在報告中的第1個實例，就是一個沒有E-R關(guān)系的模型（右圖），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥組0暴露者，與其他不同水平的暴露者，甚至高暴露者，療效一致，提示無效。而右圖中納入了安慰劑人群，反而提示有試驗質(zhì)量問題，這是多么重要的信息！因此，模型化分析，不但能夠判斷藥物的有效性、安全性，還能判斷試驗質(zhì)量。一些有爭議的上市藥物，有一個共同特點，就是沒有PK-PD建模與模擬。

左：暴露變化呈現(xiàn)一個水平效應(yīng)，即無E-R 關(guān)系；右：暴露變化呈現(xiàn)兩個水平效應(yīng)，E-R 關(guān)系存疑，需要進一步支撐。

另外，對于某個協(xié)變量模型的參數(shù)，其相對標(biāo)準(zhǔn)誤（RSE%）大于50%，表示此協(xié)變量的變化所引起的效應(yīng)變化，沒有呈現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義，但是不一定沒有專業(yè)意義，F(xiàn)DA認(rèn)為可以通過模擬來確認(rèn)。我國早期的定量藥理學(xué)分三大塊：藥動學(xué)，藥效學(xué)，再通過統(tǒng)計學(xué)將兩者關(guān)聯(lián)，而且定量藥理學(xué)家就是統(tǒng)計學(xué)專家。所以，定量藥理學(xué)工作者掌握統(tǒng)計學(xué)知識非常重要的。

《藥學(xué)瞭望》：的確如此，那么請談?wù)劦?個評價方法的重要性吧。

鄭青山教授：實際上，第5個方法是專業(yè)上的可解釋性。先說說試驗統(tǒng)計學(xué)的原理，在試驗設(shè)計階段，統(tǒng)計學(xué)人員通過隨機化方式，將各種混雜因素均衡地分配到各劑量組中，當(dāng)組間出現(xiàn)藥效差異時，就是源自用藥的不同（或稱處理），所以隨機是統(tǒng)計的基石。而定量藥理學(xué)則不同，屬于事后分析，通過建模過程扣除混雜因素，然后去發(fā)現(xiàn)暴露水平變化是否會引起效應(yīng)隨之變化，稱為E-R關(guān)系。對于較弱的E-R關(guān)系，我們總是很小心，希望在臨床終點以外，增加機制指標(biāo)的模型，或者從動物實驗，或者從文獻數(shù)據(jù)獲得證據(jù)，形成證據(jù)鏈。具有證據(jù)鏈的結(jié)論，就是穩(wěn)健的，也是可解釋的。

我報告中的第2個例子也是如此，從臨床數(shù)據(jù)本身看，PK-PD模型無可挑剔，模型很好地描述了數(shù)據(jù)，而且具有明確的E-R關(guān)系，很顯然，藥物是有效的。但是，與同靶點藥文獻數(shù)據(jù)所建的模型相比，安慰劑療效太好，用藥組的凈療效太低。注意，不同試驗的凈療效具有良好的可比性。由于模型結(jié)果不能被外部數(shù)據(jù)所解釋，促使申辦方檢測了留置的安慰劑患者血樣，最終發(fā)現(xiàn)，部分安慰劑與試驗藥搞混了。這種事件在早期試驗，已發(fā)生多起，好在沒有造成誤判�？梢�，模型結(jié)果的可解釋性，或者說建立證據(jù)鏈，是多少重要！

《藥學(xué)瞭望》：就第2個例子的模型來說，這是一個正確模型，還是錯誤模型？

鄭青山教授：還是回到Box那句話，“模型總是錯的，但有些是有用的”。我讀了他的傳記，發(fā)現(xiàn)他的真實意圖是，鼓勵建模，小心誤用。但是，用“對和錯”去評價模型，容易讓人產(chǎn)生誤解。我上面介紹是的2個例子，都不能用對錯去判斷。比如，第2個例子，模型建得很好，如果直接用作決策的話，則產(chǎn)生誤導(dǎo)：藥效很弱，停止開發(fā)。但是，外部數(shù)據(jù)，又讓這個模型提供了線索，否則將不會發(fā)現(xiàn)錯在何處。因此，我的結(jié)論是：模型無關(guān)對錯，重在提供證據(jù)。

專家簡介

鄭青山

上海中醫(yī)藥大學(xué)

博士，教授，博士生導(dǎo)師，上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物臨床研究中心主任

中國藥理學(xué)會定量藥理學(xué)專業(yè)委員會主任委員

第3屆和第5屆國際定量藥理學(xué)和新藥評價會議的大會主席

第一屆中日韓定量藥理學(xué)會議（A3 Symposium）主席；9種重要期刊編委，包括中國藥理學(xué)報 (英文）、中國新藥雜志、DIA Global Forum、藥學(xué)學(xué)報、中國藥理學(xué)通報、中國臨床藥理學(xué)雜志、中國循證醫(yī)學(xué)雜志、中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志、藥物不良反應(yīng)雜志

參與起草國際指南“計算機化系統(tǒng)在新藥研究中的應(yīng)用”。
??? 主要從事定量藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)研究，即基于模型化與模擬化手段，定量評價中藥臨床藥效學(xué)、藥動學(xué)和復(fù)方配伍的相互作用動力學(xué)。已發(fā)表論文200余篇，SCI論文50余篇，單篇最高引用超過490次；省部級科技進步二等獎2項。與孫瑞元教授所主編的大型定量藥理學(xué)計算軟件（DAS），用戶發(fā)表應(yīng)用論文引用此軟件已達16400多次。主持過國家和省部級課題多項。

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