肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，漸凍癥）是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，患者生存期存在顯著差異——大多數(shù)人在診斷后僅能存活3-5年，而著名物理學家霍金卻與疾病共存了55年。這種生存異質(zhì)性一直困擾著醫(yī)學界。近日，同濟大學醫(yī)學院張明教授團隊等在權(quán)威期刊《eBioMedicine》（柳葉刀子刊）發(fā)表一項重磅多組學研究：首次通過整合基因組和表觀基因組數(shù)據(jù)，揭示了BAG6基因的甲基化狀態(tài)是ALS生存期的潛在跨人群預后標志物。

研究流程圖

研究背景：ALS生存期的巨大差異與未知機制

ALS患者跨人群薈萃分析中常見SNPs/Indels與疾病生存期的全基因組關(guān)聯(lián)

ALS患者生存期差異巨大，雖有10%-20%的患者生存期超過5年，但絕大多數(shù)患者在發(fā)病后3-5年內(nèi)因呼吸衰竭去世。這種臨床異質(zhì)性的背后機制一直不明。

先前研究已確定一些與ALS生存期相關(guān)的遺傳因素，如ATXN2、C9orf72和FUS基因變異與較短生存期相關(guān)，而年輕發(fā)病、肢體（非延髓）起病及規(guī)范治療則與較長生存期相關(guān)。

然而，這些研究主要集中在歐洲裔人群，表觀遺傳修飾在ALS生存期中的作用，尤其是在不同人群中的一致性標志物仍有待探索。

ALS患者跨人群薈萃分析中CpG位點的全基因組DNA甲基化與疾病生存期的關(guān)聯(lián)

研究方法：跨人群多組學分析

ALS患者跨人群薈萃分析中CpG-SNPs的全基因組DNA甲基化與疾病生存期的關(guān)聯(lián)

該研究招募了294名中國和264名加拿大ALS患者，進行了全基因組測序和DNA甲基化分析。

研究人員采用Cox比例風險模型，分別對中加兩個隊列進行遺傳變異、CpG位點甲基化和CpG-SNPs的生存分析，隨后進行跨人群薈萃分析。

在發(fā)現(xiàn)階段后，研究團隊在包含204名患者的獨立中國隊列中驗證了重要發(fā)現(xiàn)。此外，還分析了TargetALS數(shù)據(jù)庫中多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的基因表達數(shù)據(jù)，以探索DNA甲基化與基因表達的關(guān)系。

這種綜合方法使研究人員能夠全面探索遺傳和表觀遺傳因素對ALS生存期的共同影響。

主要發(fā)現(xiàn)：遺傳與表觀遺傳因素共同影響ALS生存

BAG6 CpG-SNPs的DNA甲基化與ALS生存期相關(guān)

全基因組分析發(fā)現(xiàn)，CAV1/CAV2基因座的rs117002347變異與ALS生存期存在關(guān)聯(lián)。表觀基因組分析揭示了88個CpG位點的甲基化水平與ALS生存期顯著相關(guān)，這些位點映射到40個基因，富集于AMPK信號通路和細胞骨架相關(guān)通路。

尤為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)BAG6基因的cg27014438位點甲基化與ALS生存期顯著相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)在中國和加拿大隊列中均一致，并在獨立隊列中得到驗證。

對配對基因組和表觀基因組數(shù)據(jù)的分析進一步顯示，BAG6 rs28732154基因型可調(diào)節(jié)cg27014438的甲基化狀態(tài)，且該甲基化與血液中BAG6表達相關(guān)，表明了一種潛在的機制通路。

機制探索：BAG6甲基化如何影響ALS進展

攜帶不同rs28732154基因型的患者中BAG6 cg27014438的甲基化水平發(fā)生改變

BAG6編碼分子伴侶蛋白，可能通過防止TDP-43蛋白的細胞內(nèi)聚集來影響ALS病理進程。TDP-43蛋白異常聚集是ALS的關(guān)鍵神經(jīng)病理特征。

研究發(fā)現(xiàn)，cg27014438高甲基化與較短的ALS生存期顯著相關(guān)。在合并隊列中，cg27014438高甲基化組的中位生存時間比低甲基化組短12.3年。

進一步分析表明，BAG6 rs28732154的CC基因型可增加cg27014438的甲基化水平，但這種基因型本身并不直接與生存期相關(guān)，表明甲基化狀態(tài)而非遺傳變異是影響生存的關(guān)鍵因素。

表觀遺傳變化可能反映環(huán)境因素（如吸煙、頭部損傷）對ALS疾病進展的影響，這或許是不同患者生存期差異巨大的原因之一。

研究意義與未來方向

這項研究首次識別出在不同人群中一致的ALS表觀遺傳預后標志物，為ALS精準醫(yī)療提供了新工具。針對BAG6相關(guān)通路的藥物可能為延長ALS患者生存期提供新策略。

BAG6基因甲基化水平可能成為臨床醫(yī)生評估ALS預后的有效工具。未來，醫(yī)生或許可以通過簡單的血液檢測，預測患者的疾病進展速度，制定個性化治療策略。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00521-3/fulltext

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