編者按：近年來，合成致死作為一種獨特的精準治療策略，在腫瘤治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。這一策略通過靶向腫瘤特異性基因間依賴關(guān)系，為克服治療耐藥性與"不可成藥"靶點提供了重要突破口。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能平臺，藥明康德依托"一體化、端到端"的CRDMO賦能體系，持續(xù)協(xié)助全球合作伙伴推進包括癌癥在內(nèi)的各類疾病創(chuàng)新療法研發(fā)，加速創(chuàng)新成果向臨床獲益轉(zhuǎn)化。

癌癥仍是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一，對人類健康構(gòu)成嚴峻的挑戰(zhàn)。盡管過去幾十年間腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著進步，但治療耐藥性依舊是難以攻克的瓶頸，常導(dǎo)致療效下降、疾病進展或復(fù)發(fā)，成為限制患者長期生存的重要障礙。

癌細胞之所以能夠在治療壓力下存活，一個重要原因是它們擁有一系列不同路徑的防御機制，包括基因突變、代謝重編程、DNA損傷修復(fù)增強、抗凋亡通路激活、表觀遺傳調(diào)控改變以及腫瘤微環(huán)境重塑等。這些適應(yīng)性變化在推動耐藥性產(chǎn)生的同時，也造就了腫瘤細胞特有的脆弱性，為靶向治療提供了潛力的切入點。

圖片來源：123RF

“合成致死”正是一類建立在這種脆弱性基礎(chǔ)上的精準治療策略。當癌細胞存在某些遺傳缺陷時，它們往往可以依賴另一條通路維持生存。此時，一旦人為抑制這條通路，癌細胞便因雙重打擊而難以存活；相反，正常細胞由于未攜帶相同缺陷，受到的影響有限，由此實現(xiàn)高效且強選擇性的抗腫瘤作用。

在合成致死領(lǐng)域，最具代表性的案例是使用PARP抑制劑治療攜帶

BRCA1/2

目前，全球范圍內(nèi)已有數(shù)十種基于合成致死機制的候選藥物進入臨床開發(fā)，聚焦于DNA損傷修復(fù)（DDR）、RNA剪接以及細胞周期調(diào)控等關(guān)鍵生理過程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等同樣成為行業(yè)聚焦的合成致死靶點。例如，PRMT5抑制劑可選擇性殺傷MTAP缺失的腫瘤細胞，而WRN抑制劑則用于治療具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體瘤。

圖片來源：123RF

SMARCA2/SMARCA4是另一組受到關(guān)注的合成致死通路。SMARCA2與SMARCA4是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心催化亞基，參與基因表達調(diào)控及DNA修復(fù)等生物學(xué)過程。在約10%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中可檢測到

SMARCA4

近期，一項研究開發(fā)了一種SMARCA2選擇性靶向蛋白降解劑。該分子能夠特異性降解SMARCA2，而對其旁系同源蛋白SMARCA4無顯著影響。在細胞實驗中，該分子可在SMARCA4缺陷型腫瘤細胞中誘導(dǎo)合成致死效應(yīng)，在SMARCA4野生型細胞中則保持良好安全性。

在SMARCA4缺陷動物模型中，無論作為單藥還是與靶向治療/化療聯(lián)合使用，該分子均能顯著抑制腫瘤生長，甚至誘導(dǎo)腫瘤消退。在臨床研究中，該分子可顯著降低SMARCA4突變患者外周血單核細胞中SMARCA2蛋白水平，并已觀察到初步的臨床活性，顯示出其潛在的治療價值。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

展望未來，不斷涌現(xiàn)的合成致死策略正為攻克耐藥難題和挑戰(zhàn)“不可成藥”靶點帶來了嶄新機遇。期待這一策略將繼續(xù)驅(qū)動腫瘤治療的范式演進，推動更多高效、精準的創(chuàng)新療法從實驗室走向臨床，最終為更多癌癥患者點亮治愈的希望。

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