潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性、致殘性的炎癥性腸病，盡管靶向TNF、IL-23等關(guān)鍵炎癥通路的生物制劑和小分子藥物相繼問世，但單藥治療的誘導(dǎo)緩解率通常難以突破30%。研究者們開始探索同時(shí)阻斷多個(gè)炎癥通路能否提升療效。

在研療法SOR102正是一款可靶向結(jié)腸組織內(nèi)TNF和IL-23的口服雙特異性抗體。近期，其1期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝病學(xué)》。數(shù)據(jù)顯示，SOR102顯示出良好的安全耐受性，在實(shí)現(xiàn)局部作用的同時(shí)全身系統(tǒng)性暴露極低，且顯示出改善臨床癥狀的初步信號(hào)。

截圖來源：

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

SOR102由分別靶向TNF和IL-23的兩個(gè)單結(jié)構(gòu)域組成，這兩個(gè)抗體通過一個(gè)可被胰蛋白酶切割的連接子而連接。其結(jié)構(gòu)域經(jīng)過設(shè)計(jì)，可抵抗腸道和炎癥蛋白酶的降解，通過制成腸溶包衣微片，可以實(shí)現(xiàn)口服給藥。無論是以完整形式還是經(jīng)胰蛋白酶切割成單體后，SOR102均可發(fā)揮作用。

此次發(fā)表的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的1期試驗(yàn)分為三個(gè)部分：

• 在健康志愿者中的單次劑量遞增研究：各有6名受試者被隨機(jī)分配接受SOR102 135 mg、405 mg、1215 mg、3645 mg，8名受試者接受安慰劑。

• 在健康志愿者中的連續(xù)7天多次給藥試驗(yàn)：8名受試者每日兩次服用SOR102 1215 mg，2名受試者接受安慰劑。

• 輕度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者42天治療試驗(yàn)：分別有7名、9名患者每日一次或每日兩次服用SOR102 810 mg，6名患者接受安慰劑。

數(shù)據(jù)顯示，SOR102總體耐受性良好。

• 在第一部分中，服用SOR102的健康受試者中僅13%（3/24）發(fā)生治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）——其中2名在135 mg劑量組，1名出現(xiàn)輕度腹瀉和中度痛經(jīng)，另1名受試者出現(xiàn)輕度脹氣；1名在405 mg劑量組，出現(xiàn)輕度痛經(jīng)。只有輕度腹瀉這例TEAE被認(rèn)為與治療相關(guān)。而安慰劑組有25%（2/8）發(fā)生TEAE（分別為輕度導(dǎo)管部位疼痛、輕度頭痛）。在第二部分中未發(fā)生TEAE。

• 在第3部分中，SOR102組44%患者（7/16）和安慰劑組50%患者（3/6）至少發(fā)生1例TEAE。1例接受每日兩次給藥的SOR102治療的患者出現(xiàn)輕度上腹痛TEAE，被認(rèn)為可能與治療相關(guān)。服用SOR102的患者中有2例（13%）（均在每日兩次給藥組）出現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎加重，導(dǎo)致研究終止，其中1例經(jīng)判定與研究治療無關(guān)。除1例患者外，所有TEAE均為輕度至中度。

• 在研究的任何階段，無論劑量或給藥頻率如何，均未觀察到SOR102導(dǎo)致心電圖、生命體征、體格檢查或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)的臨床異常，且未發(fā)生死亡。

其次，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)清晰地揭示了SOR102“局部作用，全身暴露極低”的設(shè)計(jì)優(yōu)勢。無論在健康志愿者還是潰瘍性結(jié)腸炎患者中，無論給藥劑量如何，血清和尿液中的SOR102及其單體（SOR102-TNF和SOR102-IL-23）濃度大多低至無法定量檢測。與此形成鮮明對比的是，在糞便中檢測到了高濃度的、具有生物活性的SOR102-TNF和SOR102-IL-23單體，而完整的SOR102分子濃度極低。這證實(shí)了口服后的SOR102能在腸道內(nèi)被胰蛋白酶有效切割，釋放出活性單體，實(shí)現(xiàn)了設(shè)計(jì)初衷——在病變部位局部發(fā)揮作用，同時(shí)減少全身系統(tǒng)性暴露。

同時(shí)，SOR102治療組結(jié)腸組織中多種細(xì)胞因子（如IL-10、IL-17A、IL-1β、IL-6和TNF）濃度呈現(xiàn)下降或不變的趨勢，安慰劑組則呈現(xiàn)升高趨勢，提示藥物對局部炎癥通路產(chǎn)生了影響。

臨床療效方面，盡管限于樣本量未能對療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)效能的檢驗(yàn)，但觀察到了SOR102的初步療效信號(hào)。試驗(yàn)第三部分中，在第42天時(shí)，每日一次、每日兩次SOR102治療組分別有43%（3/7）、56%（5/9）的患者達(dá)到Mayo評分臨床應(yīng)答；分別有29%（2/7）、67%（6/9）達(dá)到改良Mayo評分臨床應(yīng)答；分別有43%（3/7）、56%（5/9）達(dá)到癥狀緩解（便頻和直腸出血評分均為0或1）。相比之下，安慰劑組的對應(yīng)比例分別為17%（1/6）、33%（2/6）和0%。

▲各組患者的Mayo評分臨床應(yīng)答率和癥狀緩解率（圖片來源：參考資料[1]）

此外，每日兩次SOR102組中有22%（2/9）的患者實(shí)現(xiàn)了臨床緩解（根據(jù)Mayo評分和改良Mayo評分定義）和內(nèi)鏡改善。綜合了臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)評分的指標(biāo)UC-100評分也顯示，每日兩次SOR102組的改善（平均下降18.1分）優(yōu)于每日一次組（下降8.5分）和安慰劑組（下降5.3分）。

這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)結(jié)果為SOR102的后續(xù)研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，初步確認(rèn)了其良好的安全性和獨(dú)特的“口服局部靶向”作用機(jī)制，期待隨著臨床研發(fā)的推進(jìn)，SOR102能夠兌現(xiàn)其治療潛力，為中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者帶來新的、便利的治療選擇。

參考資料

[1] Vipul Jairat, et al., (2025). Safety and pharmacokinetics of SOR102, an oral bispecific inhibitor of TNF and interleukin-23 in healthy participants and patients with ulcerative colitis: a first-in-human, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00296-1

[2] Raja Atreya, Markus F Neuratha. (2025). Dual targeting of TNF and IL-23 by a bispecific antibody in ulcerative colitis. Lancet Gastroenterol Hepatol, DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00330-9

撰文｜醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

編輯 | 阿拉斯加寶

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