撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

mRNA 疫苗，由純化的經(jīng)過核苷修飾的mRNA被脂質(zhì)納米顆粒（LNP）封裝而成，mRNA 疫苗通過促進(jìn)濾泡輔助性 T（Tfh）細(xì)胞分化來激發(fā)保護(hù)性抗體。而遞送 mRNA 疫苗的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）本身具有固有的佐劑活性。然而，核苷修飾的 mRNA 被感知的程度及其對(duì) Tfh 細(xì)胞反應(yīng)的貢獻(xiàn)，仍不明確。

2025 年 12 月 16 日，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Distinct components of mRNA vaccines cooperate to instruct efficient germinal center responses 的研究論文。

該研究揭示了 mRNA 疫苗在體內(nèi)激發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，是其兩大核心組件——核苷修飾的 mRNA和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）——默契配合的結(jié)果，它們像一對(duì)黃金搭檔，共同指導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生高效的生發(fā)中心（GC）反應(yīng)，從而生成持久的中和抗體和記憶 B 細(xì)胞。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了 mRNA-LNP 疫苗的雙重免疫作用機(jī)制，并揭示了 mRNA 和 LNP 組分的不同佐劑特性，為疫苗的理性設(shè)計(jì)鋪平了道路。未來，隨著對(duì)免疫機(jī)制的深入理解，mRNA 技術(shù)有望為人類健康帶來更多突破。

mRNA 疫苗為何如此強(qiáng)大？

以預(yù)防病毒感染的 mRNA 疫苗為例，mRNA 疫苗通過將編碼病毒蛋白的 mRNA 遞送到人體細(xì)胞，讓細(xì)胞自己生產(chǎn)病毒抗原，從而訓(xùn)練免疫系統(tǒng)。但早期研究中的 mRNA 容易引發(fā)過度炎癥反應(yīng)，影響效果?？茖W(xué)家通過核苷修飾（例如使用假尿苷替代尿苷）來降低 mRNA 的免疫原性，使其更安全。同時(shí)，mRNA 還需要被封裝在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中，防止其被降解，從而順利進(jìn)入細(xì)胞。

這項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，這些組件并非“被動(dòng)”的載體，而是主動(dòng)參與免疫調(diào)節(jié)的“活性成分”。

mRNA 部分：低調(diào)的“免疫激活器”

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，核苷修飾后的 mRNA 是“免疫沉默”的，但這項(xiàng)研究打破了這一認(rèn)知。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，mRNA 組件能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生 I 型干擾素（IFN-α 和 IFN-β），這些信號(hào)分子像“警報(bào)器”一樣，激活樹突狀細(xì)胞（DC），促進(jìn)其成熟和抗原呈遞。

關(guān)鍵機(jī)制：I 型干擾素通過作用于樹突狀細(xì)胞上的 IFNAR 受體，增強(qiáng)濾泡輔助性 T（Tfh）細(xì)胞的分化。Tfh 細(xì)胞是生發(fā)中心（GC）反應(yīng)的“指揮官”，負(fù)責(zé)指導(dǎo) B 細(xì)胞產(chǎn)生高親和力抗體。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)：當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)用抗體阻斷 IFNAR 信號(hào)時(shí)，小鼠接種疫苗后的 Tfh 和生發(fā)中心 B 細(xì)胞反應(yīng)顯著減弱。這表明，mRNA 驅(qū)動(dòng)的 I 型干擾素是優(yōu)化免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。

值得注意的是，這種干擾素信號(hào)依賴于 IRF3 和 IRF7 轉(zhuǎn)錄因子，而不是常見的 Toll 樣受體（例如 TLR7），揭示了一條新的免疫識(shí)別路徑。

LNP部分：不止是“快遞員”，還是“教練”

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）通常被視為 mRNA 的“快遞員”，但這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LNP 本身具有強(qiáng)大的佐劑活性，它們能直接調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞（DC）的轉(zhuǎn)錄程序，誘導(dǎo)其表達(dá)促 Tfh 細(xì)胞分化的分子。

核心發(fā)現(xiàn)：LNP 促使樹突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)生可溶性 CD25，這種分子能“中和” IL-2（一種抑制 Tfh 細(xì)胞分化的細(xì)胞因子），從而為 Tfh 細(xì)胞發(fā)育掃清障礙。同時(shí)，LNP 上調(diào) Ebi2 及其配體 7α,25-二羥膽固醇的表達(dá)，引導(dǎo)樹突狀細(xì)胞和 T 細(xì)胞定位到淋巴器官的 T-B 邊界，這里是 Tfh 細(xì)胞分化的“熱點(diǎn)區(qū)域”。

協(xié)同效應(yīng)：當(dāng) LNP 與 mRNA 結(jié)合時(shí)，它們不僅保護(hù) mRNA，還通過局部作用放大免疫信號(hào)。實(shí)驗(yàn)顯示，LNP 的佐劑效果主要局限于注射部位的引流淋巴結(jié)，而非全身擴(kuò)散，這解釋了其高效且安全的特點(diǎn)。

完美合作：1+1>2 的免疫增強(qiáng)

研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，mRNA 和 LNP 組件缺一不可：

單獨(dú)使用空 LNP 加重組蛋白（模擬傳統(tǒng)疫苗）時(shí)，免疫反應(yīng)較弱。但當(dāng)加入核苷修飾的mRNA（即使編碼無關(guān)蛋白，例如熒光素酶）后，Tfh 細(xì)胞的功能增強(qiáng)，表現(xiàn)為更高水平的 IFN-γ 和 IL-21 產(chǎn)生，這促進(jìn)了記憶 B 細(xì)胞和骨髓漿細(xì)胞的形成，從而提升抗體質(zhì)量和持久性。

mRNA 組件還影響了 Tfh 細(xì)胞的“品質(zhì)”，使其更傾向于產(chǎn)生 IFN-γ 和 IL-21，這些細(xì)胞因子是 B 細(xì)胞反應(yīng)的“助推器”。最終，接種 LNP-mRNA 疫苗的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的中和抗體滴度。

突破性技術(shù)：揭秘免疫細(xì)胞互動(dòng)

為了實(shí)時(shí)追蹤樹突狀細(xì)胞的行為，研究團(tuán)隊(duì)采用了 LIPSTIC 標(biāo)記系統(tǒng)和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序。這些技術(shù)顯示，LNP 能驅(qū)動(dòng)樹突狀細(xì)胞表達(dá)遷移和激活相關(guān)基因，而 mRNA 則強(qiáng)化了干擾素刺激基因特征。更重要的是，大多數(shù)樹突狀細(xì)胞在引流淋巴結(jié)內(nèi)直接攝取 mRNA-LNP，而非從注射部位遷移而來，這顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知。

啟示：未來疫苗設(shè)計(jì)的藍(lán)圖

這項(xiàng)研究不僅解釋了 mRNA 疫苗的成功機(jī)制，還為下一代疫苗設(shè)計(jì)提供了方向：通過調(diào)整 mRNA 的修飾方式或 LNP 成分，可以精準(zhǔn)調(diào)控免疫反應(yīng)的類型和強(qiáng)度。例如，增強(qiáng) I型干擾素信號(hào)可能提升抗病毒免疫力，而調(diào)節(jié) LNP 的佐劑屬性可針對(duì)不同疾病定制疫苗。此外，這些原理還可擴(kuò)展到癌癥疫苗或傳染病疫苗領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)更高效的免疫治療。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，mRNA 疫苗的強(qiáng)大并非偶然，而是其 mRNA 和 LNP 組件間精密協(xié)作的結(jié)果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01358-3