近年來，納米凝膠作為一種具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠納米顆粒，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注。其獨特的溫度響應(yīng)特性，例如基于聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）等材料的體積相變行為，為藥物遞送和疾病治療提供了新思路。然而，如何精確調(diào)控納米凝膠的體積相變特性，以滿足不同臨床場景的需求，例如在經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)（TAE）中平衡流動性與栓塞強度，或在腫瘤靶向給藥（TTDD）中實現(xiàn)環(huán)境觸發(fā)釋藥，仍是當(dāng)前面臨的核心挑戰(zhàn)。

近日，華中科技大學(xué)李子福教授系統(tǒng)綜述了具有體積相變特性的納米凝膠及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。該研究指出，納米凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)由共價交聯(lián)劑和大量氫鍵共同支撐，其體積相變行為可通過調(diào)節(jié)單體、共聚單體、交聯(lián)劑、結(jié)構(gòu)、氘代以及環(huán)境刺激等因素進(jìn)行理性設(shè)計與精確控制。這一特性使其在TAE和TTDD等定制化醫(yī)療應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大潛力，尤其是在相變溫度附近出現(xiàn)的物理化學(xué)性質(zhì)最小值，有望為改進(jìn)現(xiàn)有腫瘤治療策略提供新途徑。相關(guān)論文以“Nanogels with volume phase transition for biomedical applications”為題，發(fā)表在

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研究通過示意圖系統(tǒng)闡釋了納米凝膠體積相變的調(diào)控策略。如圖所示，通過改變單體、共聚單體、交聯(lián)劑、結(jié)構(gòu)、氘代和環(huán)境刺激等因素，可有效調(diào)控納米凝膠體積相變的三個關(guān)鍵特征：相變溫度的移動、相變過程的銳度以及相變范圍的大小。這些調(diào)控均源于納米凝膠內(nèi)部氫鍵網(wǎng)絡(luò)的變化，從而能夠針對TAE和TTDD等不同應(yīng)用需求進(jìn)行定制化設(shè)計。

圖1：針對TAE和TTDD定制化生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的納米凝膠體積相變理性設(shè)計。 依賴于分子內(nèi)氫鍵（虛線）的變化，可通過調(diào)節(jié)納米凝膠的單體、共聚單體、交聯(lián)劑、結(jié)構(gòu)、氘代和環(huán)境刺激，對其體積相變行為的三個關(guān)鍵調(diào)控方面（移動、銳化和展寬）進(jìn)行設(shè)計。圖中參數(shù)按其在對個體體積相變調(diào)控中的重要性從上到下排列，其中主要參數(shù)展示在頂部。因此，納米凝膠的體積相變可被理性設(shè)計以滿足TAE和TTDD中不同的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。 框圖1：具有體積相變特性的納米凝膠。 納米凝膠是可變形的水凝膠納米顆粒，由化學(xué)或物理交聯(lián)的三維聚合物網(wǎng)絡(luò)分散在水溶液中構(gòu)成。其一個獨特特征是刺激響應(yīng)的體積相變，表現(xiàn)為溶脹和塌縮的過程。具有體積相變特性的典型納米凝膠基于聚（N-異丙基丙烯酰胺）、聚（N-異丙基甲基丙烯酰胺）和聚（N-乙烯基己內(nèi)酰胺）。此類體積相變行為可通過調(diào)節(jié)納米凝膠的單體、共聚單體、交聯(lián)劑、結(jié)構(gòu)、氘代和環(huán)境刺激而發(fā)生移動、銳化和展寬，在經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)治療、腫瘤靶向給藥等生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中扮演重要角色。

在TAE應(yīng)用方面，研究展示了一種基于PNIPAM與甲基丙烯酸丁酯共聚的溫敏納米凝膠（PIB）。該材料在體溫附近發(fā)生快速溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，兼具注射時的良好流動性和栓塞時的高機械強度，成功用于肝腫瘤的血管栓塞治療，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的液態(tài)碘化油和固態(tài)栓塞材料。這表明，通過精確調(diào)控納米凝膠的相變溫度與轉(zhuǎn)變速度，可實現(xiàn)高效、安全的血管栓塞。

圖2：納米凝膠體積相變的適當(dāng)移動與銳度對于成功TAE治療的重要性。 具有36.5°C體積相變溫度及適當(dāng)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變速度的PIB-1-6150，在針對肝腫瘤的成功TAE治療中，相較于Ivalon?和Lipiodol?，在永久性及外周栓塞方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

對于TTDD，納米凝膠的相變行為同樣關(guān)鍵。例如，通過引入pH響應(yīng)性共聚單體，可設(shè)計出在正常血液pH值下親水、在腫瘤微酸性環(huán)境中疏水的“智能”納米凝膠。這種適應(yīng)性疏水特性可實現(xiàn)藥物在腫瘤部位的特異性釋放。此外，近紅外激光照射可觸發(fā)包覆PNIPAM的金納米棒等復(fù)合納米凝膠發(fā)生相變，實現(xiàn)光熱治療與藥物釋放的協(xié)同。

圖3：pH觸發(fā)的納米凝膠體積相變移動助力高效TTDD。 pH響應(yīng)的疏水性自適應(yīng)納米凝膠在pH 7.4時體積相變溫度約為37.5°C，呈親水性以延長血液循環(huán)；在pH 6.5時體積相變溫度約為36.1°C，呈疏水性以實現(xiàn)有效的腫瘤遞送。

圖4：近紅外激光誘導(dǎo)納米凝膠體積相變用于TTDD。 包覆PNIPAM的納米復(fù)合材料在808 nm激光激活下，從親水形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷螒B(tài)，發(fā)生收縮和藥物釋放，有助于實現(xiàn)有效的腫瘤靶向熱化療。

研究進(jìn)一步揭示，在體積相變溫度附近，納米凝膠的多種物理化學(xué)性質(zhì)會出現(xiàn)最小值，如回轉(zhuǎn)半徑與流體力學(xué)半徑之比、體模量、楊氏模量以及其穩(wěn)定乳液的界面張力。這些最小值特性可被巧妙利用。例如，較低的模量值可增強納米凝膠的變形能力，有助于其穿透致密的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)；而乳液界面張力的最小值則可提升其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，并在靶點被激活釋放。

圖5：合理利用納米凝膠剛度以促進(jìn)TTDD。 剛性PNIPMAM納米凝膠在肝臟蓄積和抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除方面的優(yōu)勢，與柔軟納米凝膠優(yōu)異的腫瘤蓄積和滲透能力協(xié)同作用，共同優(yōu)化抗腫瘤療效。

圖6：納米凝膠在體積相變溫度附近物理化學(xué)性質(zhì)最小值在TAE和TTDD中的應(yīng)用前景。 具體而言，納米凝膠的最小 和體模量有助于在針對實體瘤的TAE治療中實現(xiàn)充分栓塞。納米凝膠的最小楊氏模量在克服腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)以實現(xiàn)有效TTDD及避免在正常組織中非特異性蓄積方面發(fā)揮重要作用。皮克林乳液的最小界面張力在優(yōu)化TAE和TTDD方面也展現(xiàn)出巨大潛力。

盡管納米凝膠體積相變技術(shù)已在TAE、TTDD乃至細(xì)胞行為調(diào)控等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊前景，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。未來研究需致力于開發(fā)響應(yīng)更多病理信號的新型納米凝膠，借助先進(jìn)技術(shù)原位表征其在生物環(huán)境中的復(fù)雜行為，并利用機器學(xué)習(xí)等手段加速具有優(yōu)化性能納米凝膠的設(shè)計。同時，材料的生物相容性、規(guī)模化生產(chǎn)的質(zhì)量控制以及可降解性等問題也需在轉(zhuǎn)化過程中逐一攻克�？傮w而言，對納米凝膠體積相變行為的深入理解與精準(zhǔn)調(diào)控，將為下一代個性化生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用奠定堅實基礎(chǔ)。