阿爾茨海默病（AD）是嚴(yán)重威脅人類健康的重大神經(jīng)退行性疾病，其特征是由神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的腦萎縮，進而導(dǎo)致不可逆的認(rèn)知衰退和記憶喪失。AD具有兩個核心病理特征：淀粉樣蛋白沉積（Aβ）和Tau蛋白纖維纏結(jié)，是誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡的主要原因。但目前針對Aβ和Tau的治療方法未能有效阻止神經(jīng)元死亡這一AD的核心誘因。其中一個關(guān)鍵原因是現(xiàn)有的AD小鼠疾病模型無法重現(xiàn)患者腦中嚴(yán)重的神經(jīng)元死亡和腦萎縮，這導(dǎo)致基于現(xiàn)有AD疾病小鼠模型上的藥物篩選，很難評價藥物對神經(jīng)元死亡的保護作用，極大限制了有效藥物的研發(fā)。

2025年12月19日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張杰教授團隊在Nature Aging發(fā)表題為“CDK3 induces neuronal death and brain atrophy in Alzheimer's disease”的研究論文。研究揭示細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶3（CDK3）是驅(qū)動阿爾茨海默病中神經(jīng)元死亡與腦萎縮的關(guān)鍵分子，并通過基因修復(fù)策略成功構(gòu)建了能模擬人類AD神經(jīng)元死亡核心病理特征的新一代小鼠模型。研究團隊同時篩選到CDK3的小分子抑制劑，該小分子靶向抑制CDK3活性可顯著減少神經(jīng)元丟失、緩解腦萎縮并改善認(rèn)知功能，為阿爾茨海默病防治提供了新靶點與干預(yù)策略。

為何AD小鼠中不會出現(xiàn)“像人一樣”腦萎縮？

AD發(fā)病的最直接原因是神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的腦萎縮，為了研究AD的疾病進展機制，目前開發(fā)了100多種AD的小鼠模型。這些小鼠模型雖然能表現(xiàn)出AD顯著的病理特征，但神經(jīng)元死亡及腦萎縮的表型不顯著。嚙齒類動物和人具有非常大的差異，但如何能建立一個更好模擬AD病人表型的小鼠模型是目前AD機制及藥物開發(fā)研究的一個重點。

張杰教授團隊經(jīng)過長期研究發(fā)現(xiàn)，一個關(guān)鍵差異可能隱藏在一個名為CDK3的蛋白上。CDK3是細(xì)胞周期重新啟動（G0到G1期）的關(guān)鍵激酶。研究團隊通過十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，成熟大腦中神經(jīng)元處于終末分化的細(xì)胞周期靜止期，在AD致病過程中，這些終末分化的神經(jīng)元的細(xì)胞周期會激活，并重新進入細(xì)胞周期。然而這些重新進入細(xì)胞周期的神經(jīng)元不能分裂，而是走向了死亡，團隊將其命名為：Cell cycle Related Neuronal Death (CRND)。CRND是介導(dǎo)AD中神經(jīng)元死亡的一個重要原因。在人類AD患者的大腦中，CDK3的水平和活性顯著升高，并與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。然而，絕大多數(shù)實驗小鼠品系（如C57BL/6J）的Cdk3基因存在一個天然突變，導(dǎo)致其編碼的蛋白被截短、功能不全。研究團隊推測，正是由于小鼠CDK3功能缺失，才使得現(xiàn)有AD小鼠模型中CRND的過程不能被充分激活，所以難以產(chǎn)生與人AD中廣泛的神經(jīng)元死亡和腦萎縮。

讓CDK3“恢復(fù)工作”：AD小鼠產(chǎn)生顯著腦萎縮

為了驗證這一猜想，研究團隊建立了兩種小鼠模型：（1）構(gòu)建條件性過表達(dá)人源CDK3的AD小鼠：將功能完整的人CDK3基因特異性導(dǎo)入小鼠神經(jīng)元，并與經(jīng)典的5xFAD、APP/PS1、PS19等AD及Tau模型小鼠雜交；（2）修復(fù)小鼠自身的Cdk3基因：利用基因編輯技術(shù)（CRISPR-Cas9），修復(fù)了小鼠Cdk3基因中的突變，使其能夠表達(dá)完整的功能性蛋白。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原本現(xiàn)有的這些AD小鼠大腦中沒有出現(xiàn)的大量神經(jīng)元死亡和腦萎縮，隨著CDK3功能的恢復(fù)在這些新的AD小鼠模型中被觀察到。AD小鼠中的神經(jīng)元細(xì)胞周期被激活并引發(fā)死亡，進而導(dǎo)致顯著的神經(jīng)元丟失與海馬體萎縮，以及腦室的病理性擴大（模擬了AD患者的典型影像學(xué)特征）。這些病理改變共同構(gòu)成了其嚴(yán)重認(rèn)知障礙的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些特征成功地復(fù)制了人類AD的核心神經(jīng)退行性改變，解決了該領(lǐng)域長期以來缺乏理想的小鼠動物模型的難題。

單細(xì)胞測序揭示CDK3誘發(fā)的細(xì)胞周期重啟與多種死亡機制相關(guān)

通過單細(xì)胞核RNA測序，團隊發(fā)現(xiàn)了一個獨特的神經(jīng)元亞群。這些細(xì)胞同時激活了細(xì)胞周期程序與多種細(xì)胞死亡通路（包括凋亡、壞死性凋亡、鐵死亡），這很可能就是CDK3驅(qū)動神經(jīng)元走向毀滅的“多管齊下”模式。

開發(fā)針對CDK3的特異抑制劑BMX330，為AD的防治奠定基礎(chǔ)

既然CDK3是驅(qū)動神經(jīng)元死亡的“引擎”，那么抑制CDK3的活性是否能成為治療AD的新策略？研究團隊通過高通量篩選，發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化了一個名為 BMX330 的小分子化合物，它能高效、相對特異地抑制CDK3的活性。在CDK3功能恢復(fù)的AD模型小鼠中，給予BMX330能夠顯著減輕神經(jīng)元死亡和海馬萎縮、有效改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。這為以CDK3為靶點開發(fā)AD治療藥物提供了堅實的基礎(chǔ)。

本項研究對于AD的研究具有里程碑式的意義。系統(tǒng)證明CDK3是驅(qū)動AD神經(jīng)元死亡和腦萎縮的關(guān)鍵分子，將細(xì)胞周期異常重激活與神經(jīng)退行病變緊密連接。并在此基礎(chǔ)上成功構(gòu)建了能更好模擬人類AD神經(jīng)元丟失和腦萎縮的新一代小鼠模型，為未來藥物篩選和機制研究提供了強大的工具。并以CDK3為靶點，開發(fā)全新的抑制劑BMX330，為開發(fā)阻止AD神經(jīng)退行病變的“治本”藥物開辟了新途徑。這項工作將CDK3確立為AD干預(yù)中一個關(guān)鍵的機制性驅(qū)動因素和可行的藥物靶點。

本研究由廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院張杰教授作為通訊作者。廈門市婦幼保健院科創(chuàng)中心莊愷博士（原廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后）和廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生資劉為共同第一作者，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)博士及碩士研究生王樹中、蘇曉、蘇悅敏等在實驗推進與實施過程中提供了重要支持。研究過程中，南京醫(yī)科大學(xué)劉妍團隊在人皮層類器官制備方面提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院劉清松團隊則在CDK3抑制劑的篩選方面作出關(guān)鍵貢獻。此外，美國匹茲堡大學(xué)Karl Herrup教授，以及廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘力教授、周杰超教授在實驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析與論文撰寫方面給予了重要指導(dǎo)與支持。

（圖示：神經(jīng)元細(xì)胞周期重啟加劇AD小鼠腦萎縮）

張杰，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師、國家杰出青年科學(xué)基金、優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者。長期從事阿爾茨海默病、抑郁癥等腦疾病的致病機理和藥物開發(fā)研究。以第一作者或通訊作者發(fā)表論文50余篇，包括

Nature Neuroscience, Nature Metabolism, Nature Aging, Neuron, Sci Transl Med

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01026-6

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