解析NF1-PN長期控制必要性。

引言

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病?；颊叨嘤啄昶鸩?，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以神經(jīng)纖維瘤為特征性表型，其中以叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）危害顯著，可出現(xiàn)于30%~60%的NF1患者[1,2]。NF1-PN通常在兒童患者出生時(shí)或出生后不久即可出現(xiàn)，作為一種進(jìn)展性疾病，瘤體在生長過程中可廣泛浸潤周圍組織，造成多系統(tǒng)并發(fā)癥，致殘、致畸率高。8%~13%的NF1患者的PN還有發(fā)展成惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（MPNST）的風(fēng)險(xiǎn)，這將嚴(yán)重危害患者生命健康[2]。

我國發(fā)布的《叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）》（以下簡稱2025版共識）中明確提出，長期控制、改善癥狀、縮小瘤體是NF1-PN的治療目標(biāo)，然而過去NF1-PN的治療選擇十分有限，僅限于手術(shù)。隨著近期MEK抑制劑的到來，過去NF1-PN的診療模式已然改變[2]。本期將從NF1-PN生長及治療特點(diǎn)出發(fā)，結(jié)合循證證據(jù)，聚焦NF1-PN中“長期控制”這一治療目標(biāo)的治療策略進(jìn)行深入探討。

從疾病進(jìn)展與治療挑戰(zhàn)，看NF1-PN長期控制的必要性

在自然病程中PN進(jìn)展迅速，每年兒童患者腫瘤體積可增長15.9%[3]。據(jù)近期由蔻德罕見病中心與泡泡家園神經(jīng)纖維瘤病關(guān)愛中心聯(lián)合發(fā)布的《中國1型神經(jīng)纖維瘤病患者診療狀況及生命質(zhì)量調(diào)研報(bào)告2025》顯示，在過去三年的病情進(jìn)展情況中，病情穩(wěn)定、無進(jìn)展的PN患者比例較低，未成年僅為 10.3%，成年為 13.2%，提示約90%PN患者的病情在不同程度上有所發(fā)展，需長期隨訪管理[4]。

隨著病情進(jìn)展，PN生長過程中可出現(xiàn)包括疼痛、面部或相應(yīng)部位畸形、腫瘤浸潤部位相應(yīng)功能障礙等并發(fā)癥[2]。一項(xiàng)至少隨訪7年的研究納入患有PN的NF1患者（N=41，年齡中位數(shù)為13歲），其中88%的NF1-PN患者在基線時(shí)出現(xiàn)≥1種PN相關(guān)的疾病，包括疼痛、運(yùn)動功能障礙、視力障礙、腸、膀胱或呼吸道疾病，并且隨著時(shí)間的推移，PN相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率將繼續(xù)增加，幾乎不會自發(fā)消退或好轉(zhuǎn)[3]。且病程中PN可出現(xiàn)瘤體快速生長、硬度改變、疼痛更加顯著且持續(xù)，此時(shí)應(yīng)警惕PN是否有惡變?yōu)镸PNST可能[3]。

在治療方面，既往一項(xiàng)回顧性系列研究表明，只有15%的PN病例可以實(shí)現(xiàn)腫瘤完全切除[5]，多數(shù)患者因腫瘤位置特殊（如頭頸部、深部組織）或浸潤范圍廣，只能接受次全切除或部分切除，然而無論完全切除或部分切除，均存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，此前在2025NF大會上公布的一項(xiàng)來自中國的PROMISE回顧性研究顯示，50%部分切除的患者2年內(nèi)會發(fā)生疾病進(jìn)展，50%完全切除的患者4年內(nèi)會發(fā)生疾病進(jìn)展[6]。基于上述PN的生長與治療特點(diǎn)，有必要長期控制以維持病情穩(wěn)定，同時(shí)進(jìn)行定期隨訪，監(jiān)測其瘤體、臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)功能等方面的變化。

基于循證證據(jù)，靶向藥物為NF1-PN長期控制提供治療選擇

司美替尼是一種絲裂酶原激活蛋白激酶（MEK）抑制劑，通過抑制MEK的活性能夠通過抑制RAS調(diào)節(jié)RAF/MEK/ERK通路活性，抑制腫瘤生長[7]。2023年4月，司美替尼已獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，適用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病兒童患者。2025版共識中也建議，對于≥3 歲、伴有癥狀且無法手術(shù)的NF1-PN兒童患者，首選司美替尼進(jìn)行靶向治療（證據(jù)A，強(qiáng)推薦）[2]。那么該藥物在實(shí)現(xiàn)NF1-PN長期控制治療目標(biāo)中的療效如何呢？

一項(xiàng)于中國開展的Ⅰ期開放性標(biāo)簽研究納入16例伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN兒童患者（中位年齡11.0歲，范圍：4?16歲），在規(guī)律治療10個(gè)周期（每個(gè)周期28天）期間，經(jīng)研究者評估NF1兒童患者疾病控制率（DCR）*為100%，其中10例兒童患者獲得確證的部分緩解（cPR），4例兒童患者獲得未確證部分緩解（PR），2例兒童患者疾病保持穩(wěn)定（SD）。經(jīng)研究者評估，100%NF1-PN兒童患者（n=16）靶PN體積減小。該研究報(bào)告的安全性事件與已知的司美替尼安全性相符，研究中所有患者均經(jīng)歷了不良事件（AEs），最常見的治療相關(guān)不良事件是血白蛋白減少（25%）和甲溝炎（25%），未報(bào)告4級不良事件，沒有不良事件導(dǎo)致患者死亡或停用司美替尼[8]。

*注：研究者評估的疾病控制率包括：

CR：定義為所有靶病灶（易于測量的病灶）和非靶病灶（不適合精確測量但可以跟蹤隨訪的病灶）均消失，所有殘余淋巴結(jié)短徑均＜10mm；且腫瘤標(biāo)志物正常；且無新發(fā)病灶。

cPR定義為靶PN體積較基線減少≥20%，非靶PN的非進(jìn)展性的緩解，并且沒有新的病變。

PR定義為在首次檢測時(shí)被認(rèn)為是未確證的，直到在3-6個(gè)月內(nèi)再次觀察，達(dá)到部分緩解但沒有進(jìn)行確證評估或進(jìn)行了評估但緩解未得到確證。

SD定義為腫瘤減少或進(jìn)展的程度不足以達(dá)到部分緩解或疾病進(jìn)展，介于兩者之間；且非靶病灶無進(jìn)展；且無新發(fā)病灶。

另一項(xiàng)于美國開展的Ⅱ期開放性標(biāo)簽研究SPRINT，納入50例伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN兒童患者（中位年齡10.2歲；范圍3.5至17.4歲）。結(jié)果顯示，在3年隨訪期間，司美替尼長期治療時(shí)NF1-PN兒童患者3年無進(jìn)展生存（PFS）率為84%，自然史組為15%。在安全性方面，SPRINT研究中司美替尼最常見的不良反應(yīng)是1級和2級胃腸道癥狀（惡心、嘔吐或腹瀉）、肌酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎。14名患兒（28%）因不良反應(yīng)而減少劑量。所有患兒均無左心室射血分?jǐn)?shù)的癥狀性變化，也無視網(wǎng)膜漿液性脫離或其他威脅視力的眼部影響[9]。

在今年NF大會上，我國上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院袁曉軍教授及張鑫教授團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)為期4年的中國NF1-PN兒童患者治療隨訪數(shù)據(jù)，納入16例無法手術(shù)、伴有癥狀/進(jìn)展性的NF1-PN兒童患者（中位年齡11歲，范圍4-16歲），其接受司美替尼治療的中位數(shù)為44個(gè)周期（范圍20-53）。結(jié)果顯示，經(jīng)司美替尼治療后，經(jīng)研究者評估的客觀緩解率（ORR）為81.3%（95%CI：54.4%～96.0%），包括13例確認(rèn)的部分緩解（cPR）、2例未確認(rèn)的部分緩解（uPR）和1例疾病穩(wěn)定（SD）（表1），14例患者(87.5%)的中位體積減少45.6%（范圍：20.1%-61.2%）。在安全性方面，所有兒童患者均報(bào)告了與治療相關(guān)的AE，主要是發(fā)熱（38%）和皮疹（50%），按CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)確定均為1或2級[10]。

蘆沃美替尼是另一款于我國獲批，用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的I型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）兒童及青少年患者的MEK抑制劑。一項(xiàng)于2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上發(fā)布的研究報(bào)道了蘆沃美替尼在NF1-PN患兒中的有效性和安全性的中期研究報(bào)告，該研究納入19例NF1-PN患兒，中位隨訪時(shí)間8個(gè)月（范圍2~14個(gè)月）。經(jīng)治后42%（8/19）的患者（29.9%~59.6%）腫瘤體積減少達(dá)20%，1例患者（5%）因疾病進(jìn)展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例（36.8%）患者未達(dá)到“腫瘤縮小20%”的目標(biāo)（5%~18.6%）（表2）。最常見的不良反應(yīng)為白蛋白降低（11例）、無癥狀肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例），除1例3級（CTCAE 5.0）不良事件（惡性腫瘤）外，無其他3級以上不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)[11]。

注：以上為非頭對頭研究，結(jié)果不可直接比較。

基于上述循證證據(jù)，MEK抑制劑在實(shí)現(xiàn)NF1-PN長期控制目標(biāo)方面展現(xiàn)出顯著的臨床效益：不僅能夠?qū)崿F(xiàn)高疾病控制率和高無進(jìn)展生存率，同時(shí)其安全性數(shù)據(jù)也支持該藥物在兒童患者中長期應(yīng)用的耐受性。

結(jié)語

NF1-PN 作為一種常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，其快速進(jìn)展的自然病程、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及惡變隱患，決定了“長期控制”是貫穿治療全程的核心目標(biāo)之一。從臨床需求出發(fā)，2025 版專家共識明確了靶向治療在NF1-PN治療中的重要地位。長期治療需兼顧療效與安全監(jiān)測，而多項(xiàng)研究已充分驗(yàn)證靶向治療在長期控制中的療效與安全性優(yōu)勢。未來，隨著真實(shí)世界數(shù)據(jù)的積累，靶向藥物在特殊人群、聯(lián)合治療等領(lǐng)域的價(jià)值將進(jìn)一步明確，相信其將持續(xù)推動 NF1-PN 從“被動應(yīng)對”向“主動控制”轉(zhuǎn)變，為兒童患者守護(hù)長期生活質(zhì)量與健康未來。

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