賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼為EGFR TKI耐藥后MET擴(kuò)增NSCLC患者提供新選擇。

表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中最常見的驅(qū)動(dòng)基因變異之一，EGFR-TKI的問世與迭代，顯著改善了這部分患者的生存預(yù)后。然而，獲得性耐藥始終是靶向治療難以逾越的障礙。在眾多耐藥機(jī)制中，間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）基因擴(kuò)增作為關(guān)鍵的旁路激活機(jī)制，在約20%-24%的EGFR TKI耐藥患者中被檢測(cè)到 [1，2]，并與早期進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。長期以來，對(duì)于EGFR-TKI治療進(jìn)展后出現(xiàn)MET擴(kuò)增的患者，含鉑雙藥化療為主的治療策略療效有限，中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅約4個(gè)月左右[3，4]，存在巨大的未滿足臨床需求。理論上，聯(lián)合抑制EGFR和MET通路有望克服此類耐藥，但這一策略的確切療效與安全性，亟需大型隨機(jī)對(duì)照III期研究的驗(yàn)證。

2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，由陸舜教授牽頭、在中國開展的III期SACHI研究（NCT05015608）首次公布了其主要研究結(jié)果，證實(shí)了高選擇性MET-TKI賽沃替尼聯(lián)合第三代EGFR-TKI奧希替尼，相較于標(biāo)準(zhǔn)化療，在EGFR突變合并MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者中，帶來了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的PFS延長[5]。在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（ESMO Asia 2025）上，SACHI研究進(jìn)一步公布了包括患者報(bào)告結(jié)局（PROs）、MET檢測(cè)方法學(xué)探索以及疾病進(jìn)展模式在內(nèi)的多項(xiàng)深入分析結(jié)果，為我們?nèi)胬斫膺@一雙靶聯(lián)合方案的臨床價(jià)值提供了更豐富的維度。

SACHI研究核心設(shè)計(jì)與療效概覽

SACHI研究是一項(xiàng)在中國68家中心開展的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心III期臨床試驗(yàn)。研究入組了經(jīng)一線EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）治療進(jìn)展、經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室熒光原位雜交（FISH）確認(rèn)為MET擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者?；颊甙?:1隨機(jī)分配至賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組（Savo-Osi組）或含鉑雙藥化療組（培美曲塞聯(lián)合鉑類）。研究采用分層檢驗(yàn)策略，主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS[5]。

圖1 SACHI研究設(shè)計(jì)

截至2024年8月30日的數(shù)據(jù)顯示[5]，在意向治療（ITT）人群中，Savo-Osi組（n=106）的中位PFS達(dá)到8.2個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組（n=105）的4.5個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了66%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.34, 95% CI 0.23-0.49, P<0.0001）。在關(guān)鍵的既往接受一/二代EGFR TKI治療進(jìn)展的亞組中，PFS獲益顯著（9.8個(gè)月 vs. 5.4個(gè)月，HR=0.34，P＜0.0001）。值得關(guān)注的是，在約占患者總數(shù)35%的既往已接受過三代EGFR TKI（奧希替尼）治療進(jìn)展的患者中，Savo-Osi組中位PFS為6.9個(gè)月，化療組為3.0個(gè)月（HR=0.32），同樣展現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001），提示該方案能夠有效克服由MET擴(kuò)增介導(dǎo)的三代TKI耐藥。

圖2 研究者評(píng)估PFS

圖3 第三代EGFR-TKI經(jīng)治患者的PFS

此外，該聯(lián)合方案在客觀緩解率（ORR：58% vs. 34%）、疾病控制率（DCR：89% vs. 67%）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR：8.4個(gè)月 vs. 3.2個(gè)月）方面均優(yōu)于化療[5]。盡管總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟（成熟度40%），早期趨勢(shì)顯示Savo-Osi組中位OS為22.9個(gè)月，化療組為17.7個(gè)月（HR=0.84）[5]。需要指出的是，化療組中有超過一半（52%）的患者在進(jìn)展后接受了后續(xù)MET抑制劑治療（包括45例交叉至Savo-Osi組），這可能對(duì)OS數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。

圖4 研究者評(píng)估ITT人群腫瘤反應(yīng)

患者報(bào)告結(jié)局：生活質(zhì)量的顯著改善

除了傳統(tǒng)的療效終點(diǎn)，患者的生活質(zhì)量同樣是評(píng)價(jià)腫瘤治療方案價(jià)值的關(guān)鍵維度。SACHI研究預(yù)設(shè)了探索性終點(diǎn)——患者報(bào)告結(jié)局（PROs），采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（EORTC QLQ-C30）及其肺癌特異性模塊（QLQ-LC13）進(jìn)行評(píng)估。

2025 ESMO Asia大會(huì)上公布的PROs數(shù)據(jù)顯示[6]，至第18周時(shí)，Savo-Osi組在整體健康狀況（GHS）及多項(xiàng)功能維度（如軀體功能）和癥狀維度（如咳嗽、呼吸困難、胸痛、疲勞）上，達(dá)到“改善或穩(wěn)定”狀態(tài)的患者比例均高于化療組。例如，GHS改善或穩(wěn)定的患者在Savo-Osi組占54.7%，而在化療組僅為29.5%（P=0.0003）。至生活質(zhì)量惡化時(shí)間（TTD）的分析也一致傾向于Savo-Osi組。GHS的中位TTD在Savo-Osi組為8.312個(gè)月，化療組為4.271個(gè)月（HR=0.659, P=0.062）。在軀體功能、呼吸困難、胸痛等關(guān)鍵維度，Savo-Osi組均顯示出TTD延長（P<0.05）。

這些PRO數(shù)據(jù)與觀察到的PFS和腫瘤緩解獲益高度一致，表明賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼不僅延長了疾病控制時(shí)間，更切實(shí)地改善了患者治療期間的生活質(zhì)量。

MET擴(kuò)增檢測(cè)：FISH與NGS的探索與協(xié)同

準(zhǔn)確識(shí)別MET擴(kuò)增人群是精準(zhǔn)實(shí)施靶向治療的前提。目前，F(xiàn)ISH被視為檢測(cè)MET基因擴(kuò)增的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)踐中，基于二代測(cè)序（NGS）的多基因共檢測(cè)因其高效性而被廣泛應(yīng)用。SACHI研究的事后探索性分析為兩種檢測(cè)方法的相關(guān)性及臨床應(yīng)用提供了寶貴數(shù)據(jù)。

2025 ESMO Asia大會(huì)公布的SACHI研究的事后探索性分析顯示[7]，通過FISH檢測(cè)，MET擴(kuò)增在一/二代EGFR TKI耐藥人群中的發(fā)生率為43%（272/635），在三代EGFR TKI耐藥人群中為39%（99/255）。在431例同時(shí)擁有組織NGS檢測(cè)結(jié)果的患者中，NGS的總體MET擴(kuò)增檢出率為9.9%（39/431）。值得注意的是，NGS的檢出率與FISH確定的基因拷貝數(shù)（GCN）密切相關(guān)：在FISH判定為5≤ GCN <10的患者中，組織NGS檢出率僅為8.3%；而在FISH判定為GCN ≥10的高水平擴(kuò)增患者中，組織NGS檢出率大幅提升至55%?；谘h(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的NGS檢測(cè)靈敏度更低，在FISH GCN ≥10的群體中檢出率為26%，在GCN 5-10的群體中僅為3.3%。

這一結(jié)果凸顯了在現(xiàn)有技術(shù)下，NGS（尤其是組織NGS）對(duì)于檢測(cè)高水平MET擴(kuò)增（FISH GCN ≥10）具有較好的識(shí)別能力，但對(duì)于中低水平擴(kuò)增可能存在漏檢風(fēng)險(xiǎn)。而在同時(shí)被FISH和NGS確認(rèn)為MET擴(kuò)增的55例患者中，Savo-Osi聯(lián)合治療對(duì)比化療展現(xiàn)出了PFS獲益（9.59個(gè)月 vs. 2.89個(gè)月；HR=0.26, P<0.01），進(jìn)一步驗(yàn)證了精準(zhǔn)識(shí)別靶點(diǎn)人群的重要性。這些數(shù)據(jù)提示，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于EGFR TKI耐藥患者，當(dāng)組織樣本充足時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮FISH檢測(cè)；若使用NGS進(jìn)行多基因篩查，需關(guān)注其檢測(cè)閾值和局限性，對(duì)于NGS陰性但臨床高度懷疑MET擴(kuò)增的病例，可考慮使用FISH進(jìn)行復(fù)核。

疾病進(jìn)展模式：雙靶聯(lián)合延緩新發(fā)轉(zhuǎn)移

對(duì)疾病進(jìn)展模式的分析有助于理解治療失敗的原因并指導(dǎo)后續(xù)治療策略。2025 ESMO Asia大會(huì)公布了SACHI研究對(duì)發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展的患者的模式分析。

結(jié)果顯示[8]，在化療組，以新發(fā)病灶出現(xiàn)為首次進(jìn)展模式的比例為32.4%，而在Savo-Osi組（包含交叉治療患者）中，這一比例降至22.5%。更為重要的是，無論進(jìn)展模式如何（靶病灶進(jìn)展、非靶病灶進(jìn)展或新發(fā)病灶），Savo-Osi組的中位至進(jìn)展時(shí)間均長于化療組，尤其在延緩新發(fā)腦轉(zhuǎn)移（6.9個(gè)月 vs. 2.8個(gè)月）和肺內(nèi)新轉(zhuǎn)移灶（6.9個(gè)月 vs. 3.1個(gè)月）方面。

這表明，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的雙重通路抑制，不僅有效控制了已有病灶，更在延緩或預(yù)防新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移）方面發(fā)揮了積極作用。

安全性概況

Savo-Osi聯(lián)合方案的安全性特征與既往研究報(bào)道一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。在SACHI研究中，兩組≥3級(jí)治療期間不良事件（TEAE）的發(fā)生率均為57%。Savo-Osi組常見的任何級(jí)別不良事件包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、惡心、嘔吐、貧血、外周性水腫等，多數(shù)為可控的1-2級(jí)事件。導(dǎo)致任一研究藥物停藥的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率在Savo-Osi組為6%，與化療組（8%）相當(dāng)[5]。整體而言，該聯(lián)合治療方案展現(xiàn)了可管理的安全性譜。

圖5 安全性分析

結(jié)論與展望

SACHI III期研究及其后續(xù)分析，為EGFR突變NSCLC靶向治療后出現(xiàn)MET擴(kuò)增這一耐藥亞型的治療提供了重要的高級(jí)別循證證據(jù)。研究結(jié)果顯示，與含鉑雙藥化療相比，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在這一患者群體中顯著延長了無進(jìn)展生存期，提高了客觀緩解率，并在患者報(bào)告結(jié)局方面顯示出具有臨床意義的改善。此外，該聯(lián)合方案在延緩新發(fā)病灶尤其是腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生方面也觀察到積極信號(hào)。安全性數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)可管理，與已知安全性特征一致。

本研究也存在一定的局限性。首先，總生存期數(shù)據(jù)尚不成熟，且化療組有較高比例的患者在疾病進(jìn)展后接受了后續(xù)MET抑制劑治療（包括交叉至聯(lián)合治療組），這可能對(duì)最終OS結(jié)果的解讀造成影響。其次，研究入組患者均經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室FISH檢測(cè)確認(rèn)MET擴(kuò)增，這一嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)可能限制了結(jié)果向臨床實(shí)踐中通過不同方法（如NGS）檢測(cè)人群的外推性。此外，研究未納入體能狀態(tài)較差或存在嚴(yán)重合并癥的患者，因此在更廣泛人群中的安全性與療效仍需進(jìn)一步觀察。

基于現(xiàn)有證據(jù)，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼為EGFR TKI治療進(jìn)展后伴有MET擴(kuò)增的晚期非鱗狀NSCLC患者提供了一種有效的治療選擇。未來，進(jìn)一步探索更優(yōu)化的MET檢測(cè)策略（如不同檢測(cè)平臺(tái)的標(biāo)準(zhǔn)化與互補(bǔ)）、明確該方案對(duì)總生存期的最終影響、以及探索其在更前線治療或與其他治療模式聯(lián)合的潛力，將是值得關(guān)注的研究方向?？傊?，SACHI研究為針對(duì)此類耐藥機(jī)制的精準(zhǔn)治療奠定了堅(jiān)實(shí)的循證基礎(chǔ)，后續(xù)研究將有助于進(jìn)一步明確其臨床定位并優(yōu)化治療策略。

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審批編號(hào)：CN-173881 有效期至：2026-03-05

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