一個胚胎從一團(tuán)細(xì)胞變成有頭有尾、有器官有結(jié)構(gòu)的生命體，中間到底發(fā)生了什么？這個問題已經(jīng)困擾了發(fā)育生物學(xué)家一百多年。我們知道細(xì)胞會分裂、會移動、會折疊，但具體到某一個細(xì)胞在下一分鐘會做什么，是繼續(xù)老老實(shí)實(shí)貼著鄰居，還是突然折疊、分裂或者掙脫原有的連接？這類問題此前幾乎無法預(yù)測。

來自 MIT 團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究有望改變這一局面。近期，他們在《自然·方法》（Nature Methods）期刊發(fā)表了一項(xiàng)名為 MultiCell 的幾何深度學(xué)習(xí)方法，首次實(shí)現(xiàn)了在單細(xì)胞分辨率下，逐分鐘預(yù)測果蠅胚胎發(fā)育過程中每一個細(xì)胞的行為變化。這項(xiàng)工作由 MIT 機(jī)械工程系副教授郭明（Ming Guo）、博士生 Haiqian Yang 以及來自密歇根大學(xué)和東北大學(xué)的合作者共同完成。

在測試中，該模型對約 5,000 個細(xì)胞的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到了 90％，不僅能判斷某個細(xì)胞是否會發(fā)生特定行為，還能精確到“七分鐘后還是八分鐘后”這樣的時間粒度。

圖丨MultiCell 概覽（來源：Nature Methods）

這聽起來似乎有點(diǎn)像 AlphaFold 預(yù)測蛋白質(zhì)折疊，只不過視角從分子尺度切換到了細(xì)胞尺度。實(shí)際上，研究團(tuán)隊(duì)在論文中也明確提到了這層類比：正如 AlphaFold 從氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)那樣，MultiCell 試圖從細(xì)胞群落的幾何特征預(yù)測多細(xì)胞系統(tǒng)的自組織過程。不同的是，蛋白質(zhì)折疊是一個相對“靜態(tài)”的目標(biāo)，你最終得到一個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)；而胚胎發(fā)育是動態(tài)的、充滿時序演化的，細(xì)胞之間的互動關(guān)系也遠(yuǎn)比蛋白質(zhì)內(nèi)部的化學(xué)鍵復(fù)雜得多。

在理解 MultiCell 解決了什么問題之前，我們先來了解一下過去的研究者是怎么建模多細(xì)胞系統(tǒng)的。

長久以來，研究者在建模多細(xì)胞系統(tǒng)時主要有兩種思路。一種是“顆粒視角”（granular perspective），把每個細(xì)胞簡化為空間中的一個點(diǎn)，關(guān)注它們的軌跡和堆積行為；另一種是“泡沫視角”（foam-like picture），把細(xì)胞看作緊密貼合的氣泡，強(qiáng)調(diào)細(xì)胞邊界的張力和連接關(guān)系，這種思路最早可以追溯到 1917 年達(dá)爾西·湯普森（D’Arcy Thompson）的經(jīng)典著作《論生長與形態(tài)》。

兩種視角各有優(yōu)勢，也各有局限：顆粒視角擅長捕捉細(xì)胞遷移和玻璃態(tài)動力學(xué)，但丟失了細(xì)胞形狀和連接的細(xì)節(jié)；泡沫視角保留了邊界信息，卻不容易整合細(xì)胞核位置、基因表達(dá)等與單個細(xì)胞相關(guān)的特征。

圖丨達(dá)爾西·湯普森（來源：WikiPedia）

MultiCell 的核心設(shè)計是一個被稱為“雙圖”（dual-graph）的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，將兩種視角統(tǒng)一起來。在這個框架中，細(xì)胞既是圖中的節(jié)點(diǎn)（nodes），也通過細(xì)胞間的鄰接關(guān)系構(gòu)成邊（edges）；同時，細(xì)胞頂點(diǎn)和細(xì)胞邊界又構(gòu)成另一套圖結(jié)構(gòu)。這樣一來，模型既能追蹤每個細(xì)胞的位置、面積、周長、曲率等幾何屬性，也能記錄相鄰細(xì)胞之間是否共享邊界、邊界長度如何變化。輸入特征還包括這些幾何量的變化率，用以捕捉動態(tài)信息。

在此基礎(chǔ)上，研究者采用多層消息傳遞機(jī)制的圖編碼器（graph encoder），比如多頭圖變換器層（multiheaded graph transformer layers），來聚合每個細(xì)胞周圍高度異質(zhì)的鄰域信息，最終生成高維的隱藏狀態(tài)，再通過解碼器或池化操作輸出預(yù)測結(jié)果。

這套流程被應(yīng)用于果蠅早期胚胎發(fā)育中最關(guān)鍵的階段之一：原腸胚形成（gastrulation）。在這個大約持續(xù)一小時的窗口里，原本表面光滑的橢球形胚胎會經(jīng)歷劇烈的形態(tài)變化，細(xì)胞在分鐘級別的時間尺度上不斷重排。腹溝（ventral furrow）、頭溝（cephalic furrow）、后中腸內(nèi)陷（posterior midgut invagination）等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)相繼出現(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)使用光片顯微鏡（light-sheet microscopy）拍攝的四維全胚胎數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練和測試，這些數(shù)據(jù)來自密歇根大學(xué)，具有亞微米級分辨率和較高的幀率，每個胚胎包含約 5,000 個被標(biāo)注邊界和細(xì)胞核的細(xì)胞，這種數(shù)據(jù)在發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域相當(dāng)稀缺。

模型在三個胚胎視頻上訓(xùn)練后，被用于預(yù)測第四個全新胚胎的演化過程，測試時未來幀被完全遮蔽。結(jié)果顯示，模型在預(yù)測細(xì)胞連接丟失（junction loss）方面達(dá)到了約 90％ 的準(zhǔn)確率，在預(yù)測細(xì)胞是否會內(nèi)陷、分裂或發(fā)生重排方面，與真實(shí)值的皮爾遜相關(guān)系數(shù)（Pearson correlation）分別達(dá)到 0.79、0.87 和 0.78。

圖丨同時預(yù)測內(nèi)陷、分裂和重排發(fā)生的時間（來源：Nature Method）

為了驗(yàn)證模型學(xué)到的究竟是什么，研究者做了兩項(xiàng)額外分析。

一是神經(jīng)激活圖（neural activation map）的可視化。在執(zhí)行胚胎時序?qū)R任務(wù)時，研究者發(fā)現(xiàn)模型在訓(xùn)練中自動識別出了腹溝、頭溝、后中腸等關(guān)鍵區(qū)域的特征，盡管它從未被明確告知這些解剖學(xué)標(biāo)簽。有意思的是，模型甚至能在組織級折疊肉眼可見之前就“感知”到腹溝和后中腸區(qū)域的異常，這暗示著細(xì)胞幾何特征中隱藏著早于形態(tài)變化的前兆信號。

圖丨使用激活圖的可解釋幾何視頻序列對齊（來源：Nature Method）

二是模型消融實(shí)驗(yàn)（ablation study）。研究者分別移除細(xì)胞幾何、連接幾何和頂點(diǎn)幾何三類特征后重新訓(xùn)練模型，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用邊界長度信息只能達(dá)到 0.821 的 AUC（曲線下面積），加入變化率后提升到 0.869，但仍遠(yuǎn)低于完整模型的 0.950。

這表明，細(xì)胞連接的丟失并非僅由局部邊界幾何決定，而是涉及更大范圍的空間模式——這一結(jié)論與無定形材料塑性流動的理論相吻合，即局部重排是雪崩式行為，受缺陷空間分布和應(yīng)力再分配的復(fù)雜相互作用支配。

從方法論上看，MultiCell 的貢獻(xiàn)在于為介觀尺度（mesoscale）的發(fā)育過程提供了一套標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)驅(qū)動建模策略。此前，雖然已有工作嘗試用連續(xù)場描述、個體軌跡規(guī)則推斷、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法分析多細(xì)胞系統(tǒng)，但大多聚焦于分子或蛋白質(zhì)尺度，真正在細(xì)胞－組織尺度實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞精度預(yù)測的框架幾乎沒有。研究者在論文中直言不諱地寫道：“這是我們所知的第一個能夠在多細(xì)胞自組裝過程中實(shí)現(xiàn)各類細(xì)胞行為單細(xì)胞精度預(yù)測的算法�！�

當(dāng)然，這項(xiàng)工作也面臨明顯的瓶頸。首先是數(shù)據(jù)。高質(zhì)量的四維全胚胎追蹤數(shù)據(jù)極其稀缺，目前公開可用的只有少數(shù)幾組，樣本量和物種覆蓋都相當(dāng)有限。郭明坦言，從模型角度講，MultiCell 已經(jīng)準(zhǔn)備好了，真正的瓶頸在于數(shù)據(jù)；如果能獲得特定組織的高質(zhì)量視頻，模型可以直接遷移應(yīng)用。

其次是溫度敏感性和個體差異。果蠅發(fā)育速率對溫度高度敏感，不同胚胎之間的時序可能并非簡單地線性縮放，這給定義統(tǒng)一的時間對齊度量帶來挑戰(zhàn)。研究者希望未來能系統(tǒng)性地比較不同溫度、營養(yǎng)或基因擾動條件下的胚胎，借此量化這些因素如何重塑發(fā)育的整體時序與協(xié)調(diào)性。

此外，當(dāng)前模型僅基于幾何信息，尚未整合基因表達(dá)、蛋白質(zhì)定位、機(jī)械力場等多模態(tài)數(shù)據(jù)。作者在討論部分提到，未來加入細(xì)胞機(jī)械性質(zhì)、連接張力以及多組學(xué)信息，有望更全面地揭示物理與生物信息之間的相互作用。

在應(yīng)用前景方面，研究者特別點(diǎn)名了哮喘和癌癥。哮喘患者的肺組織與健康組織在細(xì)胞動力學(xué)上存在可檢測的差異，而 MultiCell 可能捕捉到這些微妙的模式，從而改進(jìn)早期診斷或藥物篩選流程。博士生 Haiqian Yang 在 MIT 新聞稿中表示：“我們設(shè)想我們的模型可以捕捉這些細(xì)微的動態(tài)差異，提供更全面的組織行為表征�！� 癌癥的早期演進(jìn)同樣涉及細(xì)胞重排的異常，理解正常與病變組織在預(yù)測景觀上的偏差，或許能揭示維持組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制。

論文結(jié)尾還拋出了一個更大的愿景：正如今天可以用 AlphaFold 預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，未來或許能設(shè)計一個通用的多細(xì)胞發(fā)育預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)“數(shù)字胚胎”的計算機(jī)模擬。這樣的模型不僅能用于藥物篩選，甚至可能指導(dǎo)人工組織的設(shè)計�？紤]到 AlphaFold 在短短幾年內(nèi)從 CASP 競賽的突破走到 2024 年諾貝爾化學(xué)獎（David Baker 與 Demis Hassabis、John Jumper 共同獲獎），多細(xì)胞發(fā)育領(lǐng)域的類似突破也許并不遙遠(yuǎn)。

當(dāng)然，兩者面臨的挑戰(zhàn)也并不完全對等。蛋白質(zhì)折疊雖然復(fù)雜，但最終產(chǎn)物是相對穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，訓(xùn)練數(shù)據(jù)（PDB 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫）也已積累了超過 20 萬條實(shí)驗(yàn)解析結(jié)構(gòu)。而胚胎發(fā)育是一個開放的、不斷演化的動態(tài)過程，細(xì)胞之間的互作關(guān)系隨時間劇烈變化，高質(zhì)量標(biāo)注數(shù)據(jù)的獲取成本極高。在這個意義上，MultiCell 更像是一個概念驗(yàn)證，證明幾何深度學(xué)習(xí)在單細(xì)胞精度上具備預(yù)測能力，但要真正構(gòu)建跨物種、跨發(fā)育階段的通用模型，路還很長。

值得注意的是，近期發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的另一些進(jìn)展也在佐證這一方向的潛力。2025 年 7 月，一篇發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）的研究首次利用布里淵顯微鏡（Brillouin microscopy）繪制了果蠅原腸胚形成期間細(xì)胞材料屬性的時空動態(tài)圖譜，發(fā)現(xiàn)不同命運(yùn)的細(xì)胞群落在機(jī)械性質(zhì)上存在顯著差異。

這類實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)未來若能與 MultiCell 的預(yù)測框架對接，或?qū)⒋呱呶锢砜山忉屝缘陌l(fā)育模型。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/s41592-025-02983-x

2.https://news.mit.edu/2025/deep-learning-model-predicts-how-fruit-flies-form-1215

運(yùn)營/排版：何晨龍