我們常常以為，記憶能不能長久，主要看當初記得牢不牢。但其實，能記住多久，還取決于“忘得快不快”。

基于此，2025年12月18日，以色列特拉維夫大學Oded Rechavi研究團隊在nature neuroscience雜志發(fā)表了“Cold and lithium delay forgetting of olfactory memories in Caenorhabditis elegans”揭示了低溫和鋰延緩秀麗隱桿線蟲嗅覺記憶的遺忘。

作者發(fā)現(xiàn)，低溫暴露可將特定嗅覺記憶的遺忘速度延緩八倍以上，而對低溫的適應(yīng)則會消除這一效應(yīng)。為探究其潛在機制，作者開展了RNA測序、突變體分析和藥理學實驗。研究發(fā)現(xiàn)，細胞膜特性的調(diào)控是低溫誘導(dǎo)遺忘延遲現(xiàn)象存在與否的基礎(chǔ)。此外，鋰也能在對低溫敏感的線蟲中延緩遺忘，但在耐寒線蟲中無效；該作用涉及AWC神經(jīng)元中二酰甘油通路的下調(diào)以及下游AIY中間神經(jīng)元活動的長期抑制。因此，線蟲的遺傳可操作性可用于深入研究鋰和低溫暴露的作用機制，并更根本地揭示記憶如何被儲存與丟失。

圖一 低溫延緩遺忘

為了探究遺忘能否被減緩，作者測試了低溫對線蟲嗅覺記憶消退的影響。

研究人員通過將氣味（如丁酮）與饑餓配對，讓線蟲學會“不喜歡”這種氣味。正常情況下，這種記憶在2-3小時內(nèi)就會消失。但若訓練后立即將線蟲放在冰上，它們的記憶竟能維持16小時甚至更久。用其他AWC神經(jīng)元感知的氣味（如苯甲醛、戊二酮）也得到類似結(jié)果。

進一步驗證表明，這種“不忘”不是低溫損傷所致：未訓練的線蟲經(jīng)冰處理后仍喜歡丁酮；訓練過的線蟲只對訓練氣味失去偏好，對其他氣味反應(yīng)正常。

接下來，作者檢驗低溫是“暫時延緩遺忘”還是“真正鞏固了長期記憶”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一旦線蟲回到室溫，約3小時后記憶就開始快速消退。

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總之，低溫并沒有讓記憶變“牢固”，只是按下了遺忘的暫停鍵，它延緩了遺忘過程，但并未形成真正的長期記憶。

圖二 增加膜剛性可延緩遺忘

低溫會讓細胞膜變“硬”，作者因此推測：膜剛性增加可能延緩遺忘，因為更硬的膜會影響神經(jīng)元活動（比如神經(jīng)遞質(zhì)釋放），讓大腦“回不到學習前的狀態(tài)”，從而暫時保留記憶。

為了驗證這一點，他們研究了線蟲中感知膜剛性的蛋白：PAQR-2和IGLR-2。這兩種蛋白能通過調(diào)節(jié)脂肪酸來維持膜的柔軟度；當它們?nèi)笔r，細胞膜變得更硬。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在正常溫度下，iglr-2或paqr-2突變體的線蟲確實忘得更慢。

進一步實驗顯示：如果同時敲除fld-1（一個限制膜過度軟化的基因），就能抵消iglr-2突變帶來的遺忘延緩；而fld-1突變體即使放在冰上，也無法延緩遺忘。

這些結(jié)果說明：不是低溫本身，而是它引起的膜硬化在起作用。換句話說，細胞膜物理狀態(tài)的改變可以直接調(diào)控遺忘的速度，膜越硬，忘得越慢。

圖三 經(jīng)鋰處理的線蟲在室溫下延緩遺忘

研究發(fā)現(xiàn)，鋰也能像低溫一樣延緩線蟲的遺忘。將線蟲用氯化鋰（LiCl）預(yù)處理一晚，再進行丁酮回避訓練，它們在5小時后仍記得“這個氣味不好”，而正常線蟲早已忘記。

起初，作者猜測鋰可能是通過干擾ASJ神經(jīng)元（已知參與耐寒調(diào)控且對鋰敏感）來起作用。但實驗推翻了這一假設(shè)：即使在ASJ功能缺失（如ssu-1突變或切除ASJ）的線蟲中，鋰依然能延緩遺忘；而耐寒能力強的線蟲經(jīng)鋰處理后反而學得更差、記不住，說明鋰和低溫可能共享部分機制，但不依賴ASJ。

進一步探究發(fā)現(xiàn)，鋰的作用很可能與二酰甘油（DAG）。鋰會抑制肌醇代謝，降低細胞內(nèi)DAG水平；在DAG水平本就升高的dgk-1突變體中，鋰不再延緩遺忘；

若在訓練時用DAG類似物（PMA）處理鋰暴露的線蟲，也能阻斷其記憶延長效應(yīng)（盡管學習本身也受影響）。

綜上，鋰和低溫雖觸發(fā)方式不同，但都通過降低DAG水平來減緩遺忘，揭示了DAG信號通路是調(diào)控遺忘速度的關(guān)鍵“剎車”機制。

圖四 遺忘的延緩?fù)ㄟ^AWC神經(jīng)元介導(dǎo)，并依賴于膜相關(guān)的肌醇信號通路

為了弄清鋰如何延緩遺忘，作者對耐寒和冷敏感線蟲在鋰處理后的基因表達進行了RNA測序。他們發(fā)現(xiàn)：只有在會“忘得慢”的冷敏感線蟲中，鋰才引起特定的基因變化，而這些變化與冰上處理延緩遺忘的線蟲高度相似：神經(jīng)和體細胞相關(guān)基因下調(diào)，生殖相關(guān)基因上調(diào)。這提示，低溫和鋰可能通過相似的分子通路延長記憶。

此前已知鋰不通過ASJ神經(jīng)元起作用。于是作者聚焦于感知氣味的AWC感覺神經(jīng)元，因為其中的二酰甘油（DAG）在goa-1突變體（DAG信號異常）中，線蟲既不能被冰延緩遺忘，也無法響應(yīng)鋰；但若只在AWC神經(jīng)元中恢復(fù)goa-1表達，就能重新獲得冰和鋰帶來的記憶延長效應(yīng)。此外，膜更硬的iglr-2突變體在室溫下也忘得慢，而補充肌醇（可抵消鋰對DAG通路的影響）后，這種延緩就消失了。

綜合來看：降低AWC神經(jīng)元中的DAG水平是低溫或鋰延緩遺忘的關(guān)鍵機制；而這一過程既受膜物理特性（如剛性）調(diào)控，也依賴磷脂酰肌醇-DAG信號通路，揭示了記憶保持背后一個由感覺神經(jīng)元主導(dǎo)、連接膜狀態(tài)與脂質(zhì)信號的精細調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

總結(jié)

本研究揭示遺忘并非被動消退，而是受脂質(zhì)信號與膜物理特性主動調(diào)控的生物學過程，且依賴于感覺神經(jīng)元中的DAG水平。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)記憶觀，也為理解記憶-代謝-繁殖之間的系統(tǒng)性權(quán)衡提供了新視角，具有重要的神經(jīng)科學與進化意義。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02143-6

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