撰文 | 染色體

彌漫性膠質(zhì)瘤是致死率極高的原發(fā)性腦腫瘤，治療手段有限且預(yù)后不良，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 和兒童彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）尤為突出【1】。腫瘤彌漫侵襲及富含髓系細(xì)胞的免疫抑制性微環(huán)境導(dǎo)致復(fù)發(fā)和治療失敗【2】。盡管B7H3、EGFR等靶抗原免疫治療已開(kāi)展臨床試驗(yàn)，但療效有限，其在真實(shí)人類腫瘤中的表達(dá)特征及免疫互作機(jī)制仍不清楚【3】。此外，腫瘤糖基化在膠質(zhì)瘤中的作用尚缺乏系統(tǒng)性研究【4】。

近日，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Michael Angelo 與 Sean C. Bendall 共同在 C ancer Cell 期刊發(fā)表題為 Multi-omic landscape of human gliomas from diagnosis to treatment and recurrence （跨越診斷、治療與復(fù)發(fā)階段的人類膠質(zhì)瘤多組學(xué)圖譜）的文章。 研究通過(guò)多組學(xué)分析揭示治療逃逸特征及腫瘤微環(huán)境動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)靶抗原異質(zhì)性、復(fù)發(fā)相關(guān)免疫重塑及N-糖基化與腫瘤分級(jí)、免疫轉(zhuǎn)錄組與患者生存密切相關(guān)，為膠質(zhì)瘤分型、預(yù)后評(píng)估及靶向治療提供了重要資源和分析框架。

研究構(gòu)建了大型臨床注釋膠質(zhì)瘤隊(duì)列，整合空間蛋白組、轉(zhuǎn)錄組及糖組技術(shù)。通過(guò)單細(xì)胞空間成像解析腫瘤抗原和免疫受體表達(dá)，并結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組及N-糖組圖譜，實(shí)現(xiàn)了分子特征、細(xì)胞組成與臨床信息的系統(tǒng)關(guān)聯(lián)。

膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性

研究分析了677個(gè)樣本、120萬(wàn)余細(xì)胞，測(cè)量52種蛋白、14種免疫調(diào)控因子及8種腫瘤抗原，并繪制了免疫富集與貧乏區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組及N-糖組分布圖?？臻g蛋白組顯示免疫細(xì)胞約占18%，以多種小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及單核細(xì)胞為主，淋巴細(xì)胞稀少(<1%)。CD163 + 髓系細(xì)胞亞群在不同膠質(zhì)瘤類型和分級(jí)中分布差異顯著：高等級(jí)GBM中CD14 + 和CD68 + 亞群占比升高，而CD163 + 小膠質(zhì)細(xì)胞隨分級(jí)下降，伴隨CD38、IDO1、iNOS、PD-L1、TIM3及TOX功能標(biāo)志下降，提示微膠質(zhì)細(xì)胞可能功能受損。罕見(jiàn)多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）膠質(zhì)瘤中髓系抑制細(xì)胞最少，低分級(jí)PXA T細(xì)胞豐度最高，顯示不同類型及分級(jí)膠質(zhì)瘤免疫景觀差異明顯，為精準(zhǔn)免疫治療及微環(huán)境調(diào)控提供依據(jù)。

膠質(zhì)瘤靶向抗原的異質(zhì)性

研究量化了膠質(zhì)瘤中八種可靶向抗原（B7H3、EGFR、HER2等）在單細(xì)胞水平的表達(dá)特征。B7H3在各類腫瘤中最豐富，但約50%免疫細(xì)胞也表達(dá)該抗原；EGFR主要存在于成人腫瘤。多數(shù)腫瘤存在“全陰性”細(xì)胞，抗原覆蓋率有限，影響靶向治療效果。高度多樣性腫瘤（GBM、星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)瘤）通過(guò)雙抗原組合可顯著提升覆蓋率，但三抗原以上收益有限。腫瘤抗原表達(dá)在患者間及腫瘤內(nèi)部存在顯著差異，呈空間分布不均：GM2/GD2在切緣富集，B7H3在腫瘤核心較高。結(jié)果提示靶向治療需考慮抗原異質(zhì)性、細(xì)胞間變異及空間分布差異，可采用個(gè)體化或雙抗原策略提升療效。

膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境空間重塑與多組學(xué)驅(qū)動(dòng)機(jī)制

多組學(xué)分析顯示，膠質(zhì)瘤TME的空間組織、糖基化及免疫特征與疾病進(jìn)展及臨床結(jié)局密切相關(guān)。QUICHE分析表明，匹配初發(fā)與復(fù)發(fā)低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）的腫瘤-免疫細(xì)胞空間共定位模式顯著重構(gòu)：初發(fā)腫瘤中CD4 + /CD8 + T細(xì)胞與CD163 + 巨噬細(xì)胞、CD14+髓系細(xì)胞及血管高度交互，復(fù)發(fā)腫瘤中微膠質(zhì)細(xì)胞、CD206 + 巨噬細(xì)胞及CD11 + HLA-DR-髓系細(xì)胞形成特異微環(huán)境，提示復(fù)發(fā)伴隨免疫抑制鄰近性增強(qiáng)?？傮w免疫及腫瘤細(xì)胞組成變化不顯著，但差異性空間微環(huán)境富集與TIM3、IDO1、CD86等功能標(biāo)志高度相關(guān)，顯示空間組織比細(xì)胞組成更敏感地編碼臨床狀態(tài)。MALDI-IMS結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示N-糖基化模式分級(jí)特異性：低級(jí)別腫瘤富含高甘露糖、巖藻糖化和雜化結(jié)構(gòu)，高級(jí)別腫瘤富含唾液酸化及三/雙分支糖。糖類分布與腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及功能模塊密切相關(guān)，唾液酸化糖類與免疫相關(guān)基因模塊及Tregs相關(guān)，巖藻糖化糖類與腫瘤細(xì)胞及神經(jīng)元功能相關(guān)。關(guān)鍵糖調(diào)控基因NRXN1和GRN與糖類及細(xì)胞比例顯著相關(guān)，提示糖基化在腫瘤分級(jí)及TME調(diào)控中發(fā)揮重要作用。多組學(xué)模型預(yù)測(cè)顯示，膠質(zhì)瘤分級(jí)主要由糖類修飾、血管標(biāo)志CD31及VEGFA驅(qū)動(dòng)，而患者生存主要由免疫豐富區(qū)域轉(zhuǎn)錄組特征決定，如MCM2、KIF3A等腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因，顯示分級(jí)與生存驅(qū)動(dòng)因素不同?？傮w而言，該研究揭示膠質(zhì)瘤TME層級(jí)調(diào)控：空間重塑編碼復(fù)發(fā)狀態(tài)，糖基化調(diào)控分級(jí)，免疫轉(zhuǎn)錄程序主導(dǎo)生存，為精準(zhǔn)診療和靶向干預(yù)提供關(guān)鍵依據(jù)。

綜上所述，該研究 通過(guò)多模態(tài)分析顯示，膠質(zhì)瘤治療及復(fù)發(fā)重塑腫瘤微環(huán)境，限制靶抗原治療效果。高級(jí)膠質(zhì)瘤富集特定N-糖并與免疫調(diào)控相關(guān)，免疫特征優(yōu)于腫瘤內(nèi)在因素預(yù)測(cè)預(yù)后，相關(guān)數(shù)據(jù)已開(kāi)放共享。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.11.006

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Ostrom, Q.T., Cioffi, G., Waite, K., Kruchko, C., and Barnholtz-Sloan, J.S. (2021). CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018.Neuro Oncol.23, iii1-iii105. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab200.

2. Karimi, E., Yu, M.W., Maritan, S.M., Perus, L.J.M., Rezanejad, M., Sorin, M., Dankner, M., Fallah, P., Dor é , S., Zuo, D., et al. (2023). Single-cell spatial immune landscapes of primary and metastatic brain tumours.Nature614, 555-563. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05680-3.

3. Nejo, T., Yamamichi, A., Almeida, N.D., Goretsky, Y.E., and Okada, H. (2020). Tumor antigens in glioma.Semin. Immunol.47, 101385. https://doi.org/10.1016/j.smim.2020.101385.

4. Pinho, S.S., and Reis, C.A. (2015). Glycosylation in cancer: mechanisms and clinical implications.Nat. Rev. Cancer15, 540-555. https://doi.org/10.1038/nrc3982.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！