可威二十年，用“中國工藝”改寫流感藥規(guī)則

文 | 方瑋

圖/視覺中國

“最靠得住的還是奧司他韋?！?025年末的流感高峰開始消退，家住江蘇的王木（化名）和孩子都沒感染，算是略松一口氣。

王木的孩子在讀中學(xué)，正是學(xué)習(xí)緊張的時(shí)候，全家人兩個(gè)月前就一起注射了流感疫苗。不過，12月初，孩子爸爸還是病倒了，同學(xué)里也有幾個(gè)發(fā)燒請(qǐng)假的，當(dāng)媽的難免緊張。

“他爸一查出流感，我們就都吃了奧司他韋?！边@次，王木又守住了一家老小的健康防線。

王木沒少做功課?！八幨遣荒軄y吃的，特別是抗生素和抗病毒藥。”她選擇了國產(chǎn)奧司他韋可威。這是研究了醫(yī)生指南和各種藥物的說明書之后，做出的慎重決定。

和王木一樣，在流感季把可威小藍(lán)盒放進(jìn)家庭常備藥箱，幾乎成了一種民生現(xiàn)象，也印證了奧司他韋在臨床應(yīng)用中的穩(wěn)定地位——不僅防治兼?zhèn)?，且多年大?guī)模使用積累了充分的安全數(shù)據(jù)。

No.1

預(yù)防+治療：13億中國人的流感季健康“壓艙石”

“奧司他韋有預(yù)防作用，這是寫在說明書里的?！边@是王木面對(duì)2025年眾多新藥，仍然選擇可威的重要理由。

在可威的說明書中，不僅寫著它可以用于成人及1歲及以上兒童的甲型和乙型流感治療，還明確標(biāo)注了，“用于與流感患者密切接觸后的流感預(yù)防”。這使得它成為少數(shù)具備明確預(yù)防適應(yīng)癥的抗病毒藥物之一。

在中國、美國和日本的相關(guān)指南中，奧司他韋都被優(yōu)先推薦為流感預(yù)防和治療的一線用藥。特別是用于預(yù)防，在中國，這是它獨(dú)有的優(yōu)勢。

美國和日本的兒科學(xué)會(huì)，則優(yōu)先推薦奧司他韋。據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），奧司他韋不但可用于1歲及以上兒童的流感治療和預(yù)防，超過14天的新生兒，同樣可以用它治療流感。

像王木這樣的高知人群，不僅看專家推薦，還要看科學(xué)數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，奧司他韋預(yù)防流感有效性顯著：一項(xiàng)納入76個(gè)中心377戶病例所在家庭的955名家庭接觸者的研究顯示，接受7天奧司他韋暴露后預(yù)防對(duì)個(gè)人有效性為89%，對(duì)家庭的有效性為84%，總體有效性為89%。

奧司他韋的治療效果同樣顯著。研究證明，發(fā)病48小時(shí)內(nèi)使用，可縮短病程至少30% ，疾病嚴(yán)重程度中位數(shù)縮短約40%，肺炎、支氣管炎、鼻竇炎和中耳炎等并發(fā)癥發(fā)生率降低50%，恢復(fù)正?；顒?dòng)的時(shí)間減少2天以上。

這些嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，以及大規(guī)模的真實(shí)世界安全運(yùn)用，都是仿制藥不具備的，也是奧司他韋被持續(xù)信賴的根基。

No.2

穩(wěn)定供應(yīng)：奧司他韋產(chǎn)能的“中國解法”

目前，中國有至少70家企業(yè)生產(chǎn)奧司他韋，其中，可威占據(jù)著50%以上市場份額，是公認(rèn)的流感用藥第一品牌。它是少見的，賣得比進(jìn)口品牌還要好的國產(chǎn)藥。

這背后，是中國醫(yī)藥工業(yè)曾經(jīng)辛酸，與近20年來的突破。

2005年10月，中國發(fā)現(xiàn)了第一例人禽流感病例，新一代抗流感藥物奧司他韋是世界衛(wèi)生組織（WHO）唯一指定的特效藥。然而，全球缺藥，生產(chǎn)奧司他韋的跨國藥企告訴中國政府部門，“供貨需等到2008年”。

國家發(fā)改委提出，希望對(duì)方轉(zhuǎn)讓專利，由中國企業(yè)自行生產(chǎn)。得到的答復(fù)是，“不是不想轉(zhuǎn)讓，而是工藝太復(fù)雜，你們根本生產(chǎn)不出來?！?/p>

20年前，全球生產(chǎn)奧司他韋，使用的是同一種工藝——疊氮技術(shù)。它不但生產(chǎn)成本高、產(chǎn)出率低，生產(chǎn)過程中還容易發(fā)生爆炸，生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)品還會(huì)給藥物帶來雜質(zhì)。

中國工程院院士李松，當(dāng)時(shí)是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究室主任，他在2004年就預(yù)判，流感或?qū)⒊蔀橄乱惠喼卮笠咔榈摹爸鹘恰?，并決定以奧司他韋為突破口，補(bǔ)上中國抗病毒藥物自主創(chuàng)新的短板。

李松團(tuán)隊(duì)嘗試了多條優(yōu)化路徑，很快證實(shí)，奧司他韋的疊氮工藝并非不可撼動(dòng)。他們研發(fā)的“非疊氮小試工藝”，不僅將由莽草酸得到關(guān)鍵中間體環(huán)氧化物的反應(yīng)步驟由原始疊氮工藝路線的六步縮短為五步，而且合成的安全性顯著提高，有關(guān)物質(zhì)種類更少，避免了易致突變副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

2004年12月，李松團(tuán)隊(duì)的攻關(guān)小組敲定，將非疊氮工藝作為生產(chǎn)磷酸奧司他韋原料藥的中試工藝。2005年秋冬之交，穩(wěn)定的大生產(chǎn)工藝成型。檢測數(shù)據(jù)顯示，中國科學(xué)家自主研發(fā)的“軍科奧韋”，雜質(zhì)限度全部低于0.1%。臨床試驗(yàn)更證實(shí)，它與達(dá)菲具有生物等效性，且無不良反應(yīng)。

接下國產(chǎn)奧司他韋量產(chǎn)重任的，則是東陽光藥。2006年6月，100多個(gè)日夜連軸轉(zhuǎn)，跨過17道工藝門檻，國產(chǎn)奧司他韋的原料藥及膠囊獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，正式投入生產(chǎn)與儲(chǔ)備。

2006年，在宜昌東陽光長江藥業(yè)有限公司，建起了一條由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院代為管理的國家流感藥物專用生產(chǎn)線，年產(chǎn)200萬人份生產(chǎn)線。

2009年，H1N1流感大流行，按國家發(fā)改委緊急部署，東陽光藥又建起最大年產(chǎn)1.2億人份的國家專用生產(chǎn)線，這也是國際上單產(chǎn)能力最大的生產(chǎn)線。在這條產(chǎn)線上，非疊氮工藝優(yōu)勢盡顯——它將產(chǎn)能提升30倍，不僅解了國家燃眉之急，更省下57億元采購經(jīng)費(fèi)。

從那時(shí)起，中國成為全球磷酸奧司他韋產(chǎn)能最大的國家，“不存在磷酸奧司他韋供應(yīng)短缺、供應(yīng)不足的問題?！避娛箩t(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心主任鐘武表示，“宜昌東陽光長江藥業(yè)是我國主要生產(chǎn)磷酸奧司他韋原料藥和制劑的廠家，采用的是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)的非疊氮藥用專利生產(chǎn)工藝，有效地避免了國外疊氮工藝可能產(chǎn)生致Ames陽性 的雜質(zhì)和發(fā)生爆炸的潛在風(fēng)險(xiǎn)，更適合規(guī)?；笊a(chǎn)，且質(zhì)量更為安全。”

質(zhì)量和供應(yīng)的雙重安心，讓可威的銷量持續(xù)攀升，市占率一度逼近90%。到今天，近20年過去，每當(dāng)流感高峰到來，王木和無數(shù)為家人操心的人們走進(jìn)藥店，都能一眼看到貨架上的可威“小藍(lán)盒”。國產(chǎn)奧司他韋，依舊是中國人流感疫情防控的“壓艙石”。

No.3

顆粒藏心：為特殊人群筑起“溫柔防線”

王木選擇可威的起點(diǎn)，是十幾年前，當(dāng)她還是新手媽媽時(shí)，國產(chǎn)創(chuàng)新帶給她的底氣。

十幾年前，王木的孩子還小，卻逢流感疫情。當(dāng)時(shí)能給孩子服用的抗流感藥物很少，奧司他韋主流劑型是膠囊。雖然也有混懸制劑，卻難以溶清，發(fā)泡，也讓不少家長擔(dān)心出現(xiàn)藥物濃度不均、給藥劑量不足的風(fēng)險(xiǎn)，藥效不佳是其一，更令他們擔(dān)心的，是用藥過量。

“藥物研發(fā)，終究要圍著患者轉(zhuǎn)。”軍科院與東陽光藥再次啟程，聚焦奧司他韋顆粒劑型的研發(fā)。為了找到最適合兒童的配方，科研人員反復(fù)試驗(yàn)，最終選定乙醇水溶液作為潤濕劑：這樣制成的顆粒，松緊度適宜、流動(dòng)性好，裝量與含量精準(zhǔn)，釋放度更優(yōu)。

2008年，可威顆粒正式上市，填補(bǔ)全球流感藥物兒童劑型的空白。不僅是在中國，它還順利拿下日本、歐盟、韓國和美國的專利授權(quán)，成了真正的“全球獨(dú)家”。

制成顆粒劑的奧司他韋，只需極少量水或果汁就能完全溶清，家長可根據(jù)孩子的年齡、體重靈活調(diào)節(jié)劑量；同時(shí)，顆粒劑更便于運(yùn)輸儲(chǔ)存，有效期更長，這讓它成了以王木為代表的無數(shù)媽媽，居家旅行的常備用藥。

一項(xiàng)探究奧司他韋治療兒童流感有效性的雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，與安慰組相比，使用奧司他韋治療可以使病程縮短36h，中耳炎發(fā)病率減少44%。退燒的中位時(shí)間縮短1.0天。5歲以上的兒童亞組分析顯示，奧司他韋治療組相較于安慰劑組中耳炎發(fā)生率下降56%，抗生素使用比例下降40%，恢復(fù)正常的健康和活動(dòng)時(shí)間提前了1.9天。

至今，受益的流感兒童及家庭已超千萬。而東陽光藥，也借此建成了全球最大的奧司他韋生產(chǎn)基地：顆粒劑滿產(chǎn)36億袋/年，膠囊劑30億粒/年?！耙凰庪y求”的時(shí)代，徹底成為歷史。

2025年的流感季漸漸過去，但藥架上那盒藍(lán)白包裝的可威，依舊醒目，它折射出中國醫(yī)藥工業(yè)的蝶變——從完全依賴進(jìn)口，到自主生產(chǎn)，再到真正的自主創(chuàng)新。國產(chǎn)奧司他韋早已從“跟跑”真正走到了“領(lǐng)跑”的位置。新一代流感抗病毒藥物在這一年紛紛上市，又何嘗不是走在可威趟出的創(chuàng)新之路上呢？

回望過去20年，以國產(chǎn)奧司他韋為代表的一批批新藥，正不斷告訴中國醫(yī)藥人：核心技術(shù)買不來；唯有以患者為中心、以品質(zhì)為生命，中國藥企才能在市場風(fēng)浪中屹立不倒；而自主創(chuàng)新的火種，永遠(yuǎn)是應(yīng)對(duì)未知挑戰(zhàn)的最大底氣。

放眼中國創(chuàng)新藥下一個(gè)十年，國產(chǎn)奧司他韋20年來的堅(jiān)守和創(chuàng)新，仍是中國醫(yī)藥崛起最深沉的力量。