撰文丨易

急性髓系白血病（AML）是一種侵襲性強、臨床預(yù)后差的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者五年生存率低于30%?，F(xiàn)有治療方案常因耐藥和復(fù)發(fā)而效果受限，因此探索新型治療策略已成為當前研究的迫切需求。血紅素作為一種廣泛存在的必需代謝物，在細胞能量代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達調(diào)控中發(fā)揮核心作用。值得注意的是，AML細胞——尤其是維持疾病進展的白血病干細胞（LSCs）——普遍表現(xiàn)出較低的血紅素生物合成酶（HBEs）表達水平和細胞內(nèi)血紅素含量，提示其處于一種“低血紅素狀態(tài)”。DepMap數(shù)據(jù)庫顯示，HBEs是AML的特異性脆弱靶點。由此引出一個關(guān)鍵科學(xué)問題：AML細胞是否因自身血紅素水平低下而更加依賴于殘余的血紅素合成途徑以維持生存？若是如此，抑制該通路是否會激活某種細胞死亡機制，從而為AML的靶向治療開辟新的途徑？

近日，澳大利亞彼得·麥卡勒姆癌癥中心Lev M. Kats團隊在Cell期刊發(fā)表題為Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia的研究論文，揭示AML細胞因自身血紅素水平偏低而極度依賴其生物合成通路，抑制該通路會通過破壞線粒體復(fù)合物IV引發(fā)銅離子累積，最終激活一種新型細胞死亡方式——銅死亡。

首先，在多個層面證實了低 血紅素狀態(tài)是AML的普遍特征和可靶向的脆弱性。通過對基因表達數(shù)據(jù)庫的分析、小鼠模型以及原代患者樣本的檢測，確認AML細胞，尤其是白血病干細胞（LSCs），其血紅素生物合成酶（HBEs）的表達和細胞內(nèi)血紅素水平顯著低于正常造血細胞。這種低血紅素狀態(tài)并非無害，它通過激活血紅素敏感的轉(zhuǎn)錄因子BACH1，重塑了AML細胞的轉(zhuǎn)錄程序，促進了與干細胞自我更新、炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因，同時抑制了細胞分化和谷胱甘肽代謝等通路，從而使白血病細胞對包括BCL-2抑制劑、復(fù)合物I抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑在內(nèi)的多種藥物更為敏感。

其次，通過CRISPR-Cas9基因敲除或小分子抑制劑阻斷血紅素合成后，低血紅素的AML細胞系和原代細胞表現(xiàn)出強烈的增殖抑制和細胞死亡，而血紅素水平較高的細胞或正常造血干祖細胞對此類干預(yù)的敏感性則低得多，這揭示了顯著的治療窗口。為闡明死亡機制，研究團隊進行了全基因組CRISPR篩選，結(jié)果出乎意料地發(fā)現(xiàn)，對血紅素抑制最具保護作用的基因并非來自經(jīng)典的凋亡或鐵死亡通路，而是硫辛酸合成通路中的關(guān)鍵基因（如MECR, LIPT1, LIPT2, LIAS和DLD）。硫辛酸是線粒體幾種關(guān)鍵酶復(fù)合物的必需輔因子，其合成通路被近期研究證實是銅死亡的核心樞紐。這一線索直接將血紅素匱乏與銅死亡聯(lián)系起來。

隨后的機制探索層層深入，構(gòu)建了一條完整的因果鏈：血紅素匱乏→線粒體復(fù)合物IV崩潰→銅穩(wěn)態(tài)失衡→脂?；鞍坠丫邸~死亡。研究發(fā)現(xiàn)，血紅素是線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物IV（細胞色素c氧化酶）組裝和功能所必需的。當血紅素合成被抑制后，復(fù)合物IV的組裝嚴重受損，導(dǎo)致其無法有效整合銅離子。這種“客戶蛋白”的失效造成了細胞內(nèi)銅伴侶系統(tǒng)的功能紊亂，進而引起銅離子在線粒體和胞質(zhì)中異常累積。累積的銅離子直接與三羧酸循環(huán)中的脂?；鞍祝ㄈ鏒LAT）結(jié)合，誘導(dǎo)其發(fā)生寡聚化，最終引發(fā)致命的蛋白毒性應(yīng)激。進一步通過細胞透性的銅螯合劑能顯著緩解由血紅素抑制引發(fā)的細胞死亡和DLAT寡聚化；而外源性銅補充則會加劇該死亡過程；證實細胞死亡機制為銅死亡。

最后，通過CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)了與血紅素生物合成存在“合成致死”效應(yīng)的協(xié)同靶點。其中最顯著的是糖酵解通路。研究發(fā)現(xiàn)，敲低糖酵解關(guān)鍵基因（如SLC2A1/GLUT1）或使用GLUT1抑制劑BAY-876，能與血紅素抑制產(chǎn)生顯著的協(xié)同殺傷效應(yīng)。這是因為血紅素匱乏本身已導(dǎo)致線粒體呼吸功能受損，細胞更加依賴糖酵解供能，此時聯(lián)合抑制糖酵解將徹底切斷細胞的能量來源，導(dǎo)致合成致死。這為開發(fā)針對難治性AML的聯(lián)合治療方案提供了直接且有力的理論依據(jù)。

綜上所述，本研究不僅發(fā)現(xiàn)了一個全新的AML治療靶點，更完整地描繪了一條從血紅素合成干預(yù)到觸發(fā)銅死亡的信號軸，為AML的精準治療開辟了新的道路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.028

制版人： 十一

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