肺組織的修復(fù)與再生高度依賴血管網(wǎng)絡(luò)的完整性。肺血管不僅承擔(dān)氣體交換所需的物質(zhì)運(yùn)輸功能，還通過與肺泡上皮細(xì)胞的緊密互作，參與調(diào)控肺泡結(jié)構(gòu)的形成與成熟。肺血管再生能力的受損，是多種肺部疾病和損傷后修復(fù)失敗的關(guān)鍵限制因素。

2025年12月2 4 日 ， 美國加州大學(xué)洛杉機(jī)分校/辛辛那提兒童醫(yī)院顧名夏/郭敏哲/苗一非團(tuán)隊在Cell Stem Cell期刊發(fā)表題為Rebalancing NTRK2 Isoforms Promotes Vascular Regeneration in Bronchopulmonary Dysplasia的研究論文，以支氣管肺發(fā)育不良（ bronchopulmonary dysplasia， BPD）這一典型肺血管發(fā)育障礙模型為切入點(diǎn)，系統(tǒng)揭示了血管內(nèi)皮細(xì)胞中 NTRK2（ 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶2）功能亞型失衡如何決定肺部微血管在損傷后的再生結(jié)局。

多組學(xué)分析揭示肺血管再生 障礙 時 的 內(nèi)皮細(xì)胞異常狀態(tài)

研究 團(tuán)隊 首先 對 BPD 患兒與年齡匹配對照的肺組織進(jìn)行了 多組學(xué) 分析，發(fā)現(xiàn)BPD肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中出現(xiàn)了一類再生能力明顯受限的異常內(nèi)皮細(xì)胞群體。這些細(xì)胞來源于正常的肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，但其分子特征發(fā)生顯著改變，突出表現(xiàn)為NTRK2不同功能亞型的比例失衡。NTRK2 過去主要在神經(jīng)系統(tǒng)中被研究，其在肺血管中的生物學(xué)作用此前并不明確。

NTRK2 亞型平衡決定肺血管 能否 再生

進(jìn)一步研究表明，NTRK2 在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中主要以兩種功能不同的亞型存在。 具有激酶活性的全長型NTRK2（NTRK2-FL） 有助于維持內(nèi)皮細(xì)胞存活和血管生成能力；而 截短型 NTRK2（NTRK2-T1） 則缺乏這一功能，并與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損相關(guān)。

在損傷程度較輕、具有修復(fù)潛力的情況下，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中 NTRK2-FL 占據(jù)主導(dǎo) ，毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)能夠逐步恢復(fù)；而在損傷嚴(yán)重、修復(fù)失敗的狀態(tài)下， NTRK2-T1 持續(xù)富集 ，肺部微血管再生明顯受阻。這一規(guī)律在高氧誘導(dǎo)的小鼠肺損傷模型以及人源血管類器官中均得到了驗證。

靶向恢復(fù)全長型 NTRK2 可重啟肺血管再生

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步測試了 通過糾正 NTRK2 亞型失衡來促進(jìn)肺血管再生的可行性 。研究人員采用脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）靶向 特異 遞送 全長型 Ntrk2-FL mRNA 至肺血管內(nèi)皮細(xì)胞。

在高氧誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型中，該策略顯著恢復(fù)了肺部毛細(xì)血管密度，并改善了肺泡結(jié)構(gòu)。在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的血管類器官模型中，補(bǔ)充全長型 NTRK2 同樣促進(jìn)了新生血管形成，使血管結(jié)構(gòu)更加完整、有序。

相比之下，單純 激活 受體而不糾正亞型構(gòu)成的策略，并未產(chǎn)生明顯的修復(fù)效果。

研究意義：從疾病模型走向肺血管再生的普適機(jī)制

該研究表明， 肺部血管修復(fù)失敗的關(guān)鍵并非信號通路是否被激活，而是功能性受體亞型是否占據(jù)主導(dǎo)地位 。通過恢復(fù) NTRK2 亞型平衡，尤其是補(bǔ)充全長型 NTRK2，可有效重啟肺血管再生程序，從而為肺組織結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)奠定基礎(chǔ)。

盡管本研究以 BPD 作為病理模型展開，但其揭示的 肺血管再生調(diào)控機(jī)制 具有更廣泛的生物學(xué)意義，也為其他涉及肺血管損傷和修復(fù)障礙的疾病提供了新的研究思路和潛在干預(yù)策略。

美國 辛辛那提兒童醫(yī)院 苗一非（現(xiàn)任中國科學(xué)院動物研究所人類器官生理病理模擬裝置 HOPE 研究員），郭敏哲 （現(xiàn)任辛辛那提兒童醫(yī)院助理教授），和顧名夏（現(xiàn)任美國加州大學(xué)洛杉磯分校副教授）為該文章的共同通訊作者 。美國加州大學(xué)洛杉磯分校助理研究員張云沛，博士后談?wù)\（現(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主治醫(yī)師），劉子奕和毛祥娣為該文章的共同第一作者。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00440-0

制版人： 十一

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