撰文 | Qi

樹(shù)突狀細(xì)胞因其表面樹(shù)枝狀的突起而得名，是專職的抗原呈遞細(xì)胞。當(dāng)它們捕獲到病原體或異常細(xì)胞（如癌細(xì)胞）的碎片后，會(huì)迅速遷移到淋巴結(jié)，將這些“敵情”信息傳遞給T細(xì)胞，從而激活特異性的免疫攻擊。傳統(tǒng)上，根據(jù)發(fā)育起源和功能，樹(shù)突狀細(xì)胞主要分為兩大類：漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞 （ 擅長(zhǎng)產(chǎn)生大量I型干擾素，對(duì)抗病毒感染，但抗原呈遞能力較弱 ） 和 髓系樹(shù)突狀細(xì)胞 （ 包括cDC1、cDC2 和近年發(fā)現(xiàn)的cDC3，它們是啟動(dòng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的“主力軍” ）【1-3】。 然而， 在 “腫瘤微環(huán)境” 這個(gè) 復(fù)雜生態(tài)里，樹(shù)突狀細(xì)胞的功能和狀態(tài)會(huì)發(fā)生深刻改變 ， 有些樹(shù)突狀細(xì)胞被腫瘤“馴化”，從免疫激活者轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种普?，幫助腫瘤逃逸。

近年來(lái)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，讓 人們 能夠以前所未有的精度窺視腫瘤微環(huán)境中每一個(gè)免疫細(xì)胞的基因表達(dá)譜。 然而， 不同研究對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞亞群的命名和界定五花八門(mén)，造成了領(lǐng)域內(nèi)的混亂。腫瘤中到底有哪些樹(shù)突狀細(xì)胞？它們是固定的“兵種”，還是可以轉(zhuǎn)換的“狀態(tài)”？哪些在 抗腫瘤主力軍 ，哪些在助紂為虐？這些問(wèn)題亟待一個(gè)全局性、標(biāo)準(zhǔn)化的答案。

近日，來(lái)自法國(guó)巴黎薩克雷大學(xué)的Charles-Antoine Dutertre團(tuán)隊(duì)等在Nature Immunology雜志上合作發(fā)表了一篇題為DC subsets and states unraveled across human juxtatumoral and malignant tissues的文章，他們通過(guò)整合來(lái)自40個(gè)數(shù)據(jù)集、13種不同腫瘤組織的scRNA-seq數(shù)據(jù)，構(gòu)建了迄今為止最全面的人類樹(shù)突狀細(xì)胞圖譜——DC-VERSE及其髓系亞群版本mDC-VERSE。這項(xiàng)跨國(guó)聯(lián)合研究不僅系統(tǒng)性地定義了樹(shù)突狀細(xì)胞的主要亞群和功能狀態(tài)，更發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的“叛徒”細(xì)胞狀態(tài)：CD207+ DCs，這群細(xì)胞與“壞”預(yù)后相關(guān)，且是一個(gè)可誘導(dǎo)的狀態(tài)，主要由cDC2和cDC3在腫瘤微環(huán)境的誘導(dǎo)下獲得。這些發(fā)現(xiàn)為理解腫瘤免疫抑制機(jī)制提供了全新視角，并為未來(lái)的免疫治療策略提供了潛在的生物標(biāo)志物和新靶點(diǎn)。

該團(tuán)隊(duì) 收集了已發(fā)表的40個(gè)單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)集，涵蓋健康組織、癌旁組織和多種癌種（如肺癌、乳腺癌、腸癌等）的腫瘤組織。 他們通過(guò) 分器官 /組織 整合 、 提取 （ 樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)據(jù) ） 與再整合 、 聚類與鑒定 等操作 定義了10個(gè)主要的樹(shù)突狀細(xì)胞簇。為了更精細(xì)地解析與抗腫瘤免疫最相關(guān)的髓系樹(shù)突狀細(xì)胞， 他們 利用mDC-VERSE進(jìn)行了深度挖掘 ， 成功地將cDC2和cDC3區(qū)分開(kāi)來(lái)，并發(fā)現(xiàn)了多個(gè)全新的功能狀態(tài) ， 如 高表達(dá)CD207（langerin）和CD1a 的 CD207+ DCs ， 分別高表達(dá)淋巴毒素β、白細(xì)胞介素1β、干擾素刺激基因 的 LTB DCs、IL1B DCs、ISG DCs 等。需要注意的是， 必須嚴(yán)格區(qū)分“亞群”和“狀態(tài)” ， 亞群 是 由發(fā)育起源決定，具有特定的轉(zhuǎn)錄因子程序，如cDC1、cDC2、cDC3，它們之間通常不能相互轉(zhuǎn)換 ， 而 狀態(tài) 則 是細(xì)胞在特定環(huán)境信號(hào)刺激下獲得的臨時(shí)性功能配置，如激活、成熟、應(yīng)激等。CCR7+ mDC是一個(gè)狀態(tài)，CD207+ DC也是一個(gè)狀態(tài)，它們可以由不同的亞群（如cDC2或cDC3）在腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)下獲得。

通過(guò)對(duì)比癌旁組織和腫瘤組織， 該 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯著變化 ， CD207+ DCs在腫瘤中特異性擴(kuò)增。進(jìn)一步的元數(shù)據(jù)分析（整合多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果）證實(shí)，在多種癌癥類型中，CD207+ DCs的比例在腫瘤內(nèi)均顯著升高。使用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)和多重免疫熒光顯微鏡對(duì)肺癌、乳腺癌組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、其他DC）都聚集在腫瘤間質(zhì)（腫瘤細(xì)胞周圍的支撐組織）中 ， 而CD207+ DCs卻像“特工”一樣，直接嵌入到腫瘤細(xì)胞巢內(nèi)部。

為了驗(yàn)證計(jì)算分析的結(jié)果， 該團(tuán)隊(duì) 在多個(gè)層面進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證： 首先， 在8對(duì)匹配的癌旁和肺癌組織樣本中，通過(guò)高維流式細(xì)胞術(shù)，直接在蛋白質(zhì)水平證實(shí)了CD207+ CD1a+ DCs在腫瘤中的擴(kuò)增。從腫瘤組織中分離出細(xì)胞進(jìn)行體外刺激培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與CD207-的cDC2/cDC3相比，CD207+ DCs產(chǎn)生關(guān)鍵細(xì)胞因子（如TNF, TGFβ, IL-6, IL-10）的能力顯著受損。這意味著它們可能無(wú)法有效激活免疫反應(yīng)，甚至可能釋放錯(cuò)誤的信號(hào)。 通過(guò) 分析接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，腫瘤中CD207基因特征高表達(dá)的患者，總生存期顯著更差 。 反之，cDC1和CCR7+ mDC基因特征則與更好的治療反應(yīng)和生存期相關(guān)。CD207+ DCs的數(shù)量與腫瘤內(nèi)CD8+組織駐留記憶T細(xì)胞（一種與良好預(yù)后相關(guān)的T細(xì)胞）的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。也就是說(shuō)，這種細(xì)胞越多，有益的殺傷性T細(xì)胞就越少。

這群細(xì)胞究竟 從何而來(lái) ？ 研究表明，CD207+ DCs的狀態(tài)可以被轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 誘導(dǎo)。當(dāng)在體外用TGF-β刺激正常的cDC2或cDC3時(shí)，它們會(huì)上調(diào)CD207及相關(guān)基因。這提示，腫瘤微環(huán)境中富含的TGF-β可能是塑造這一抑制性DC狀態(tài)的關(guān)鍵因素。

綜上， 這項(xiàng)研究通過(guò)構(gòu)建全球性的DC圖譜 —— DC-VERSE和mDC-VERSE為領(lǐng)域提供了一套標(biāo)準(zhǔn)化的參考系，有助于未來(lái)研究的比較和整合 ， 還 明確了CD207+ DCs 的 “叛徒”身份 以及 新的治療靶點(diǎn) 。 未來(lái)的挑戰(zhàn)包括在更大規(guī)模的患者隊(duì)列中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并深入探究CD207+ DCs抑制免疫的具體分子機(jī)制（例如，它們是否通過(guò)直接接觸或分泌特定因子來(lái)抑制T細(xì)胞功能）。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02337-x

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Bourdely, P. et al. Transcriptional and functional analysis of CD1c+ human dendritic cells identifies a CD163+ subset priming CD8+CD103+ T cells.Immunity53, 335–352 (2020).

2. Dutertre, C.-A. et al. Single-cell analysis of human mononuclear phagocytes reveals subset-defining markers and identifies circulating inflammatory dendritic cells.Immunity51, 573–589 (2019).

3. Villani, A.-C. et al. Single-cell RNA-seq reveals new types of human blood dendritic cells, monocytes, and progenitors.Science356, eaah4573 (2017).

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