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克服應激耐受性！江蘇海洋大學等單位合作發(fā)文：結直腸癌治療干預有前景的分子靶點

2025-12-30 16:29:52　來源: 轉化醫(yī)學網

上海舉報

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近日，江蘇海洋大學與南京醫(yī)科大學/連云港市第一人民醫(yī)院及連云港市第二人民醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“RNF39 promotes colorectal cancer progression by driving RINT1 degradation and suppressing ER stress-induced apoptosis”，本研究中，研究人員發(fā)現RNF39 在結腸腺癌（COAD）組織中異常上調，其高表達與患者預后不良相關。研究人員確定轉錄因子 MEF2D 是 RNF39 的直接激活因子。功能上，RNF39 在體外促進 COAD 細胞增殖和侵襲，在體內促進腫瘤生長，這取決于其 E3 連接酶活性。機制上，RNF39 直接與 RAD50 相互作用蛋白 1（RINT1）相互作用，對其進行多聚泛素化（K48 連接）并促進其蛋白酶體降解。因此，RNF39 的缺失穩(wěn)定了 RINT1，增強了未折疊蛋白反應（UPR）和 C/EBP 同源蛋白（CHOP）的表達，并使細胞對內質網應激誘導的細胞凋亡更敏感。研究結果描繪了一個新的 MEF2D-RNF39-RINT1 信號軸，該軸控制著腫瘤細胞對應激的適應。針對 RNF39 進行靶向治療可能是一種有前景的策略，能夠克服結腸癌對應激的耐受。

結直腸腺癌：內質網應激影響腫瘤進展與耐藥的關鍵機制

結直腸腺癌（COAD）仍是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。盡管早期檢測和現代治療手段改善了部分患者的預后，但晚期或轉移性患者由于腫瘤內異質性和對治療的耐藥性，預后仍不佳。明確分子網絡如何協(xié)調腫瘤進展、應激適應和細胞命運控制對于推進診斷和治療的發(fā)展至關重要。

內質網（ER）在蛋白質穩(wěn)態(tài)、細胞內鈣離子調節(jié)以及應激信號檢測方面發(fā)揮著核心作用。雖然短暫的 UPR 具有適應性并能恢復蛋白質穩(wěn)態(tài)，但持續(xù)或未解決的內質網應激會激活 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 軸，并最終觸發(fā)由半胱天冬酶-3/7 執(zhí)行的細胞凋亡。在結直腸癌中，越來越多的證據表明，腫瘤細胞耐受或逃避內質網應激誘導的細胞凋亡的能力，對疾病進展、化療耐藥性和轉移潛能具有關鍵影響。癌細胞如何重新編程未折疊蛋白反應以維持生存，目前仍只部分明確。

RNF39 促進體外結直腸癌細胞的增殖和侵襲

通過在 HCT116 和 SW480 細胞系中進行功能缺失和功能獲得實驗，研究人員對RNF39 在結直腸腺癌（COAD）中的功能作用進行了研究。定量 RT-PCR 確認了在兩種細胞系中 RNF39 mRNA 表達相對于非靶向對照均有效降低。在集落形成實驗中，RNF39 的缺失顯著抑制了克隆形成能力，這體現在兩種細胞系中集落數量和大小的減少。遷移侵襲實驗進一步表明，沉默 RNF39 導致侵襲能力顯著下降，這表明其在促進細胞穿越細胞外基質方面發(fā)揮作用。為了補充敲低研究，研究人員通過轉染帶有 Flag 標簽的 RNF39 構建體建立了 RNF39 過表達細胞系。通過蛋白質（免疫印跡）和 mRNA（qRT-PCR）水平驗證了 RNF39 敲低效率。功能實驗表明，RNF39 過表達增強了兩種細胞系的增殖活性。同時，集落形成實驗顯示，RNF39 過表達細胞形成的集落數量明顯多于對照組，這與長期增殖能力增強相一致。研究人員還進行了侵襲實驗以評估RNF39 是否有助于侵襲表型。研究還表明 RNF39 有助于促進細胞侵襲性?？傊?，這些體外數據表明，RNF39 表達的調節(jié)顯著影響結直腸癌細胞的關鍵腫瘤相關表型，包括增殖、克隆形成能力和侵襲行為。

RNF39 調控結腸癌細胞的增殖和侵襲

結論

綜上，本研究確立了 RNF39 作為結直腸癌進展的關鍵調節(jié)因子，其通過調控 RINT1 的穩(wěn)定性以及內質網應激反應發(fā)揮作用。通過將轉錄控制與泛素依賴性蛋白水解相聯系，RNF39 使腫瘤細胞能夠維持內質網穩(wěn)態(tài)并逃避應激誘導的細胞凋亡。這些發(fā)現不僅為腫瘤對內質網應激的適應機制提供了新的見解，還確定了 RNF39 作為結直腸癌治療干預的有前景的分子靶點。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70577

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