高脂飲食不僅讓人發(fā)胖，還悄然改變了肝細(xì)胞的狀態(tài)，讓肝癌更容易找上門來。

近日，麻省理工學(xué)院與哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》期刊發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究。他們發(fā)現(xiàn)：長期高脂飲食會迫使成熟的肝細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)化為類似干細(xì)胞的不成熟狀態(tài)。這種適應(yīng)性變化雖然幫助細(xì)胞在惡劣代謝環(huán)境中存活，但也提高了細(xì)胞對致癌突變的敏感性。這為理解脂肪性肝病如何一步步演變?yōu)楦伟┨峁┝巳碌囊暯恰?/p>

研究團(tuán)隊(duì)通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠，并利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)動態(tài)追蹤了肝臟從炎癥、纖維化到最終癌變的全過程。他們觀察到，在疾病早期階段，肝細(xì)胞便啟動了一系列生存優(yōu)先的基因程序，包括增強(qiáng)抗凋亡和促增殖的基因表達(dá)，同時開始抑制那些負(fù)責(zé)代謝和分泌功能的關(guān)鍵基因。研究人員將這一過程概括為一種“生存權(quán)衡”：細(xì)胞以犧牲組織的專有功能為代價，換取個體在惡劣環(huán)境中的短期存活。

進(jìn)一步的分析揭示，這種“返祖”現(xiàn)象讓細(xì)胞陷入了高危境地。處于不成熟狀態(tài)的肝細(xì)胞已經(jīng)提前激活了部分在癌細(xì)胞中常見的基因通路，并且擺脫了成熟細(xì)胞對增殖能力的約束。研究作者指出，這類細(xì)胞如同獲得了癌變的“先發(fā)優(yōu)勢”，一旦疊加癌癥驅(qū)動突變，腫瘤進(jìn)程將急劇加速。

在機(jī)制層面，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出多個調(diào)控這一逆向轉(zhuǎn)化過程的核心轉(zhuǎn)錄因子，為干預(yù)該病理過程提供了潛在靶點(diǎn)。其中部分靶點(diǎn)已開始向轉(zhuǎn)化應(yīng)用邁進(jìn)。例如，靶向甲狀腺激素受體的藥物已獲批用于治療MASH，而以HMGCS2酶為靶點(diǎn)的激活劑也正在脂肪性肝病相關(guān)的臨床試驗(yàn)中接受評估。

圖片來源：123RF

為驗(yàn)證這一機(jī)制在人類疾病中的普遍性，研究人員進(jìn)一步分析了不同階段肝病患者的組織樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類肝組織呈現(xiàn)出與小鼠模型高度一致的變化趨勢。這一基因表達(dá)特征還具有預(yù)后意義——在肝癌患者中，促生存基因高表達(dá)且肝功能基因低表達(dá)者，往往預(yù)后更差、生存期更短。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃點(diǎn)探索這種有害細(xì)胞狀態(tài)是否具有可逆性，包括通過飲食干預(yù)或使用GLP-1受體激動劑等減重藥物，促使肝細(xì)胞重新回歸成熟功能狀態(tài)。同時，他們也計(jì)劃進(jìn)一步驗(yàn)證研究中所發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子作為藥物靶點(diǎn)的可行性，力求在癌變發(fā)生之前阻斷這一危險進(jìn)程。

參考資料：

[1] Tzouanas, Constantine N et al. “Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis.” Cell, S0092-8674(25)01366-2. 22 Dec. 2025, doi:10.1016/j.cell.2025.11.031

[2] MIT study: High-fat diets make liver cells more likely to become cancerous. Retrieved December 24, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1110658

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。