近日，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“ADAMTS9-AS2 Disrupts Docetaxel-Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer via Stemness Suppression and Ferroptosis Induction”，本研究探討了 ADAMTS9-AS2 通過(guò)雙重機(jī)制降低去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）化療耐藥性的機(jī)制，并探索了靶向前列腺癌干細(xì)胞（PCSCs）的聚合物材料增強(qiáng)化療敏感性的潛力。通過(guò)基于 mRNAsi 的多中心患者隊(duì)列，確定了 PCSCs 的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。評(píng)估了 ADAMTS9-AS2 對(duì)降低 CRPC 對(duì)多西他賽耐藥性的影響，并通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究其機(jī)制。最后，使用含有 TGF-β 抑制劑、鐵死亡誘導(dǎo)劑和 miR-182-5p 抑制劑的聚合物材料靶向 PCSCs 以提高化療敏感性。ADAMTS9-AS2 通過(guò)抑制 CRPC 干性和誘導(dǎo)鐵死亡延緩了多西他賽耐藥性。靶向前列腺癌干細(xì)胞的聚合物材料的應(yīng)用為克服去勢(shì)抵抗性前列腺癌的化療耐藥性提供了新的策略。

前列腺癌去勢(shì)抵抗階段多西他賽耐藥機(jī)制及治療策略探究

01

前列腺癌（PCa）已成為全球男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。雄激素剝奪療法（ADT）是晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的常規(guī)治療手段。然而，在接受一段時(shí)間的 ADT 治療后，大多數(shù)患者不可避免地會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），這一階段病情發(fā)展迅速，且常伴有耐藥性，給臨床治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。

自 2004 年以來(lái)，以多西他賽（DTX）為基礎(chǔ)的化療方案已被推薦作為大多數(shù)有癥狀的晚期前列腺癌患者的首選治療方案，顯著提高了患者的總體生存率和生活質(zhì)量。盡管其初始療效顯著，但對(duì) DTX 的獲得性耐藥性的發(fā)展仍是主要障礙，導(dǎo)致許多患者病情進(jìn)展。因此，了解 CRPC 中多西他賽耐藥的機(jī)制對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。探究這些機(jī)制將為克服耐藥性、提高 CRPC 患者的生存率提供有價(jià)值的治療策略。

脂質(zhì)體/厄拉替尼/miR/SB 納米顆粒在多西他賽耐藥性去勢(shì)抵抗性前列腺癌模型中的體內(nèi)抗腫瘤作用及免疫調(diào)節(jié)作用

02

鑒于鐵死亡已被報(bào)道會(huì)引發(fā)局部炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境，研究人員進(jìn)一步評(píng)估了 Lipo/Erastin/miR/SB 的免疫調(diào)節(jié)作用。去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）常被描述為“免疫沙漠”，髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤(rùn)程度高，而 CD8? T 細(xì)胞浸潤(rùn)程度低。對(duì)異種移植瘤的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，用 Lipo/Erastin/miR/SB 治療顯著增加了腫瘤浸潤(rùn) CD8? T 細(xì)胞的比例，并降低了 MDSCs 的數(shù)量。此外，體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)證實(shí)，從 Lipo/Erastin/miR/SB 治療的小鼠中分離出的 CD8? T 細(xì)胞對(duì) CRPC 細(xì)胞的殺傷能力增強(qiáng)。對(duì)心臟、肝臟、肺、腎臟和脾臟等主要器官進(jìn)行的組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的形態(tài)異?；虿±碜兓@支持了該納米平臺(tái)的生物安全性。

這些發(fā)現(xiàn)共同表明，脂質(zhì)體/依拉司汀/miR/SB 聯(lián)合療法在體內(nèi)對(duì)多西他賽耐藥的去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，其通過(guò)抑制腫瘤干細(xì)胞特性并誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)揮作用。值得注意的是，它還通過(guò)增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞毒性重塑了局部免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)了更有效的免疫介導(dǎo)的腫瘤清除。這些結(jié)果支持脂質(zhì)體/依拉司汀/miR/SB 作為與多西他賽或 PD-1 阻斷聯(lián)合治療晚期、難治性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的有前景的候選療法。

脂質(zhì)體/厄拉替尼/miR/SB 納米顆粒在 DTX 去勢(shì)抵抗性前列腺癌模型中的體內(nèi)抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520838

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