近日，同濟大學附屬第十人民醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“ADAMTS9-AS2 Disrupts Docetaxel-Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer via Stemness Suppression and Ferroptosis Induction”，本研究探討了 ADAMTS9-AS2 通過雙重機制降低去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）化療耐藥性的機制，并探索了靶向前列腺癌干細胞（PCSCs）的聚合物材料增強化療敏感性的潛力。通過基于 mRNAsi 的多中心患者隊列，確定了 PCSCs 的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。評估了 ADAMTS9-AS2 對降低 CRPC 對多西他賽耐藥性的影響，并通過體外和體內(nèi)實驗進一步探究其機制。最后，使用含有 TGF-β 抑制劑、鐵死亡誘導劑和 miR-182-5p 抑制劑的聚合物材料靶向 PCSCs 以提高化療敏感性。ADAMTS9-AS2 通過抑制 CRPC 干性和誘導鐵死亡延緩了多西他賽耐藥性。靶向前列腺癌干細胞的聚合物材料的應用為克服去勢抵抗性前列腺癌的化療耐藥性提供了新的策略。

前列腺癌去勢抵抗階段多西他賽耐藥機制及治療策略探究

01

前列腺癌（PCa）已成為全球男性中最常見的惡性腫瘤之一。雄激素剝奪療法（ADT）是晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的常規(guī)治療手段。然而，在接受一段時間的 ADT 治療后，大多數(shù)患者不可避免地會進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），這一階段病情發(fā)展迅速，且常伴有耐藥性，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

自 2004 年以來，以多西他賽（DTX）為基礎的化療方案已被推薦作為大多數(shù)有癥狀的晚期前列腺癌患者的首選治療方案，顯著提高了患者的總體生存率和生活質(zhì)量。盡管其初始療效顯著，但對 DTX 的獲得性耐藥性的發(fā)展仍是主要障礙，導致許多患者病情進展。因此，了解 CRPC 中多西他賽耐藥的機制對于改善患者預后至關(guān)重要。探究這些機制將為克服耐藥性、提高 CRPC 患者的生存率提供有價值的治療策略。

脂質(zhì)體/厄拉替尼/miR/SB 納米顆粒在多西他賽耐藥性去勢抵抗性前列腺癌模型中的體內(nèi)抗腫瘤作用及免疫調(diào)節(jié)作用

02

鑒于鐵死亡已被報道會引發(fā)局部炎癥反應和免疫細胞浸潤，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境，研究人員進一步評估了 Lipo/Erastin/miR/SB 的免疫調(diào)節(jié)作用。去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）常被描述為“免疫沙漠”，髓源性抑制細胞（MDSCs）浸潤程度高，而 CD8? T 細胞浸潤程度低。對異種移植瘤的流式細胞術(shù)分析表明，用 Lipo/Erastin/miR/SB 治療顯著增加了腫瘤浸潤 CD8? T 細胞的比例，并降低了 MDSCs 的數(shù)量。此外，體外細胞毒性試驗證實，從 Lipo/Erastin/miR/SB 治療的小鼠中分離出的 CD8? T 細胞對 CRPC 細胞的殺傷能力增強。對心臟、肝臟、肺、腎臟和脾臟等主要器官進行的組織學檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的形態(tài)異?；虿±碜兓?，這支持了該納米平臺的生物安全性。

這些發(fā)現(xiàn)共同表明，脂質(zhì)體/依拉司汀/miR/SB 聯(lián)合療法在體內(nèi)對多西他賽耐藥的去勢抵抗性前列腺癌細胞具有強大的抗腫瘤活性，其通過抑制腫瘤干細胞特性并誘導鐵死亡發(fā)揮作用。值得注意的是，它還通過增強免疫細胞浸潤和細胞毒性重塑了局部免疫微環(huán)境，從而促進了更有效的免疫介導的腫瘤清除。這些結(jié)果支持脂質(zhì)體/依拉司汀/miR/SB 作為與多西他賽或 PD-1 阻斷聯(lián)合治療晚期、難治性去勢抵抗性前列腺癌患者的有前景的候選療法。

脂質(zhì)體/厄拉替尼/miR/SB 納米顆粒在 DTX 去勢抵抗性前列腺癌模型中的體內(nèi)抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520838

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