胃癌（GC）是全球高發(fā)的消化道惡性腫瘤，位列癌癥相關(guān)死亡原因的第三位。由于早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期并發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存期極短，臨床亟需有效的治療手段及預(yù)后評(píng)估工具。2025年11月，Nature Communications雜志發(fā)表題為的研究論文，探究單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)在胃癌中的預(yù)后功能，并解析腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞組成、分子機(jī)制及空間分布。

這篇文章主要集中在胃癌三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的精細(xì)化解析、多技術(shù)整合應(yīng)用及預(yù)后標(biāo)志物開(kāi)發(fā)。突破傳統(tǒng)“有無(wú)TLS”的簡(jiǎn)單分類，提出“瘤內(nèi)TLS（iTLS）、瘤周TLS（pTLS）、無(wú)TLS（dTLS）”的三維分層標(biāo)準(zhǔn)，明確iTLS-GC患者具有最優(yōu)的總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及免疫治療應(yīng)答率，驗(yàn)證了TLS空間定位而非僅存在與否，是影響胃癌免疫治療預(yù)后的關(guān)鍵因素，為后續(xù)精準(zhǔn)篩選獲益人群提供全新分類依據(jù)。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，SELP+ACKR1+高內(nèi)皮靜脈（HEV/Endo1）是TLS形成的啟動(dòng)細(xì)胞，并通過(guò)CXCL13-ACKR1通路招募CXCL13+ T 淋巴細(xì)胞（TLC），上調(diào)VCAM1/ICAM1的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞黏附，為TLS聚集奠定基礎(chǔ)。

機(jī)制上，CXCL13+TLC通過(guò)CXCL13-CXCR5通路吸引CXCR5+生發(fā)中心 B 細(xì)胞（gc_B）穩(wěn)定TLS結(jié)構(gòu)，LAMP3+CD80+樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）通過(guò)PD1-PDL1、CD80-CD28等通路激活 T 細(xì)胞功能，三者共同構(gòu)成iTLS區(qū)域的抗瘤免疫核心。

臨床轉(zhuǎn)化上，該研究系統(tǒng)解析不同TLS狀態(tài)下胃癌TME的細(xì)胞異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)iTLS區(qū)域富集的CXCL13+TLC、gc_B、LAMP3+DC、HEV細(xì)胞是免疫治療獲益關(guān)鍵細(xì)胞功能群，而pTLS/dTLS區(qū)域則以免疫抑制性細(xì)胞（如SPP1+TAM、iCAF）為主。顛覆“TLS僅為免疫細(xì)胞聚集結(jié)構(gòu)”的傳統(tǒng)認(rèn)知，明確其通過(guò)“HEV招募-細(xì)胞互作-免疫激活”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)控治療應(yīng)答，為靶向TLS的免疫治療策略提供新靶點(diǎn)（如ACKR1、CXCL13-CXCR5通路）。

重點(diǎn)Show一下本文機(jī)制圖。圖6解析了SELP+ACKR1+高內(nèi)皮靜脈（HEV/Endo1）通過(guò)CXCL13-ACKR1信號(hào)通路招募CXCL13+TLC的關(guān)鍵機(jī)制，以及后續(xù)通過(guò)VCAM1、ICAM1分子增強(qiáng)細(xì)胞黏附的過(guò)程。首先明確Endo1亞型為HEV細(xì)胞，高表達(dá)ACKR1、SELP等免疫招募相關(guān)基因（圖6a-b）。

然后，揭示HEV通過(guò)ACKR1-CXCL13配體-受體互作，結(jié)合VCAM1、ICAM1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)CXCL13+TLC遷移和浸潤(rùn)（圖6f-h）。