整理者：雨過天晴

審核人：鄭迪教授、商琰紅教授、孟睿教授、王季穎教授、鷹版

近年來，ADC藥物（抗體藥物偶聯(lián)物）憑借其精準打擊癌細胞的能力，在肺癌治療中取得了突破性進展，也日益成為醫(yī)生和患者們共同關注的焦點。作為一種新興的治療手段，許多人對ADC藥物既充滿期待，也存在諸多疑問：ADC是不是化療的升級版？使用前是否需要進行基因檢測明確靶點表達水平？能否與靶向藥、免疫藥聯(lián)合使用以提升療效？

為解答這些核心疑問，12月25日，“E聊醫(yī)訪”活動再度來襲。上海肺科醫(yī)院鄭迪教授、王季穎教授，河北大學附屬醫(yī)院商琰紅教授，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院孟睿教授四位肺癌領域資深專家，圍繞“ADC在肺癌的臨床應用”展開深度解讀。小編特整理了此次直播中的全程精華內(nèi)容，供讀者參考。

問：EGFR突變患者在靶向藥物耐藥后，常常面臨著多種治療選擇，在哪些情況下可以選擇ADC藥物？

孟睿教授：對于EGFR敏感突變患者，靶向治療始終是優(yōu)先選擇，有靶打靶。ADC藥物的應用需在靶向治療耗盡、無靶向藥可選，且嘗試過化療后，再作為后線治療方案考慮。當前，僅兩款主流ADC藥物獲批用于EGFR靶向耐藥后治療，但其單藥有效率有限，更多獲益來自與后線其他方案的聯(lián)合使用。需注意的是，ADC藥物品類較廣，除現(xiàn)有TROP2 ADC外，未來EGFR、HER3等靶點ADC上市后，治療格局可能會改變，但就目前而言，ADC藥物仍偏向后線應用。此外，用藥前需評估患者的耐受能力等相關因素。

鄭迪教授：贊同孟睿教授觀點，精準治療時代應堅持“有靶打靶”原則。從臨床數(shù)據(jù)與實踐來看，三代TKI耐藥后，通過二次活檢獲得新靶向治療機會的患者比例較低，是臨床中需重點關注的問題。

商琰紅教授：三代EGFR-TKI耐藥后通過二次活檢獲得新靶向治療機會的患者比例比較低。以MET靶點為例，既往臨床研究報道MET擴增或過表達的比例平均為25%-30%，但臨床實際可檢出概率遠低于此。我們聯(lián)合北腫、天腫等中心回顧數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)僅通過NGS檢測，MET擴增的檢出率不足10%。

鄭迪教授：三代EGFR-TKI耐藥后MET擴增的檢出率確實有限，F(xiàn)laura及Flaura2研究中，外周血檢測發(fā)現(xiàn)的MET擴增占比僅10%-13%，與商教授所述臨床數(shù)據(jù)基本相符。臨床中實際檢出率遠低于20%-30%的理論值，這也避免了MET抑制劑的過度使用——早期部分患者僅依據(jù)外周血NGS提示的輕度擴增就使用MET抑制劑，并未觀察到療效，反而出現(xiàn)不良反應。因此，需理性評估MET擴增的臨床意義。三代EGFR-TKI耐藥后，多數(shù)患者無明確靶向靶點，既往以化療聯(lián)合方案為主，其中化療聯(lián)合貝伐單抗方案在IMpower151研究中表現(xiàn)出色，此類人群的PFS數(shù)據(jù)最優(yōu)（8.3個月）。當前，蘆康沙妥珠單抗值得重點關注，它是目前唯一在Ⅲ期研究中取得統(tǒng)計學意義OS陽性結果的藥物，推測其OS可達30個月。結合三代TKI一線治療約20個月的PFS，后續(xù)銜接該藥物或可使患者總生存期粗略估計可達到50個月，接近Flaura2、MARIPOSA研究中47-50個月的最優(yōu)水準。

王季穎教授：精準治療時代，三代TKI耐藥后仍能找到明確有效靶點的患者占比不高，臨床主要面對的是無靶點患者。此類人群的治療方案包括化療聯(lián)合貝伐珠單抗、化療聯(lián)合伊沃西、ADC藥物蘆康沙妥珠單抗等。從臨床實踐來看，即便蘆康沙妥珠單抗數(shù)據(jù)可觀，但以常規(guī)化療聯(lián)合貝伐珠單抗為標桿，其獲批研究中的PFS僅8個月左右，優(yōu)勢并不顯著。此外，該藥物存在價格較高、不良反應應對經(jīng)驗不足（因臨床使用體量有限）、需每兩周給藥（便捷性欠佳）等問題。因此，目前對于三代TKI耐藥后的治療，個人認為ADC藥物并非首選。

孟睿教授：補充一點，EGFR-TKI耐藥后需關注患者的臨床進展模式（快速進展、緩慢進展、局部進展），僅在快速進展時，才考慮切換至靶向治療以外的后線方案。此時需明確免疫相關指標，TROP2 ADC是否需提前應用，核心是對比化療聯(lián)合免疫方案與ADC藥物的應用優(yōu)先級。臨床中，本人也常用化療+抗血管生成+免疫（ORIENT-31研究）方案。

鄭迪教授：ORIENT-31研究的OS結果為陰性，但陰性結果不代表該方案完全無用，可以通過事后分析篩選出優(yōu)勢人群。這類方案的優(yōu)勢人群仍為PD-L1高表達患者，本人在臨床中對ORIENT-31研究及Harmoni-A研究的應用，均聚焦于PD-L1高表達人群。因此，對于三代靶向藥耐藥的患者，會建議再次活檢，除進行NGS大panel檢測外，PD-L1表達檢測也十分關鍵。

孟睿教授：除PD-L1表達外，臨床還會結合EGFR突變類型（如19外顯子缺失、L858R突變或罕見突變）、既往吸煙史、TKI用藥時長等臨床指標，評估患者更適合化療聯(lián)合免疫聯(lián)合抗血管模式、單純化療還是ADC治療。這些評估均建立在患者為快速進展的前提下：若為緩慢進展，通常不更換靶向藥，可在原有基礎上加用一種治療；若為局部進展，則需聯(lián)合放療。所以，ADC僅為快速進展人群的治療選擇之一。

商琰紅教授：非常認同孟教授觀點。若為局部進展（無論原發(fā)灶、顱內(nèi)或骨轉移），優(yōu)先原TKI加用局部治療。研究顯示，若僅顱外進展，在原有靶向治療基礎上聯(lián)合化療，可使患者PFS及顱內(nèi)相關獲益顯著提升，此類情況單獨聯(lián)合化療即可獲益。若為快速系統(tǒng)進展（含顱內(nèi)進展），則需關注PD-L1表達，IMpower150研究亞組分析表明，PD-L1陽性患者更易從免疫聯(lián)合化療方案中獲益，這與后續(xù)Harmoni-系列研究結論一致。需注意的是，ORIENT-31研究因更多納入一代/二代TKI耐藥患者，其代表性受限制，隨著三代藥物普及其臨床應用該方案的場景越來越少。目前來看，TKI耐藥后需先分析進展模式、評估顱內(nèi)情況、檢測PD-L1表達，并結合既往TKI用藥類型（尤其是三代TKI為主的現(xiàn)狀）選擇治療策略，分層治療是未來發(fā)展趨勢。關于TROP2 ADC，既往研究顯示其療效不受病理類型、既往治療（靶向、免疫、化療等）影響，但鑒于目前對其毒性（如間質(zhì)性肺炎）的控制經(jīng)驗尚不成熟，是否應將TROP2 ADC等藥物后置為后線治療，仍需更多的數(shù)據(jù)支持。

王季穎教授：就目前而言，個人不會將ADC藥物置于過前線使用，因臨床已有更成熟、更優(yōu)的替代方案。未來若ADC藥物相關應用經(jīng)驗趨于成熟、具備一定普適性，有望成為臨床治療的更優(yōu)選擇。

鄭迪教授：ADC藥物被稱為“魔法子彈”，其核心機制是通過腫瘤細胞高表達的靶點（target）引導，借助連接子（linker）將細胞毒藥物（payload）送達腫瘤病灶并殺傷腫瘤細胞，理論上可降低脫靶效應、擴大治療窗。但臨床中發(fā)現(xiàn)，部分ADC藥物無需檢測靶點即可起效，這與部分ADC藥物負載的細胞毒藥物劑量較大相關，即“量大出奇跡”的效應。與此同時，多數(shù)ADC藥物毒副作用相對顯著，DS-8201在美國上市時，F(xiàn)DA還因其中間質(zhì)性肺炎約10%的發(fā)生率給出黑框警示。目前臨床對ADC藥物的療效已普遍認可，但其毒副作用仍是核心擔憂點。

商琰紅教授：理想的ADC藥物需同時滿足靶點精準、有效負載細胞毒藥物（payload）、連接子（linker）精準斷裂、有效內(nèi)吞及旁觀者效應良好等多重條件，這類優(yōu)質(zhì)ADC藥物仍相對稀缺。此前HER3、B7H3等靶點ADC藥物初期研究熱度較高，后續(xù)卻進展平淡，這一現(xiàn)象值得深思。不同ADC藥物存在本質(zhì)差異，需明確區(qū)分“精準靶向型ADC”與“依托payload毒性起效的ADC”，后者毒性通常更顯著。因此，如何正確認識并踐行ADC藥物的精準治療，仍是當前需深入探討的問題。

王季穎教授：ADC藥物的設計理念十分先進，初次了解時令人驚嘆，但將理念轉化為臨床實踐仍存在諸多挑戰(zhàn)。首先，即便腫瘤高表達靶點，也無法確保ADC藥物的抗體能精準與腫瘤細胞結合，存在靶向偏差的可能；其次，連接子需兼顧穩(wěn)定性與精準釋放能力，需在到達腫瘤病灶后高效釋放負載藥物；此外，ADC藥物負載的細胞毒藥物劑量難以精準把控——常規(guī)化療可依據(jù)身高體重計算體表面積制定劑量，而ADC藥物缺乏明確的劑量評估體系。理論上ADC藥物應具備高效低毒的優(yōu)勢，但目前多數(shù)藥物尚未實現(xiàn)“低毒”目標。因此，ADC藥物雖種類繁多、部分藥物已獲批適應癥或展現(xiàn)出良好療效，但要成為一線核心治療方案仍有較長路徑，且當前較高的價格也一定程度上限制了其臨床應用。

問：在使用ADC藥物期間，有哪些常見的副作用？如何針對性處理？

王季穎教授：在TKI耐藥后，ADC 藥物的療效不錯，但同時也面臨毒性問題。如何有效緩解不良反應，特別是黏膜炎，是臨床關注的重點。對于骨髓抑制等已知毒性，可采取預防性升白等成熟干預措施。而針對黏膜炎、咽峽炎等不良反應，通過常規(guī)的輔助治療方案，有助于提高患者耐受性，確保ADC藥物的順利使用。

商琰紅教授：臨床研究顯示，肺癌ADC藥物常見副作用以口腔黏膜炎、嚴重乏力、間質(zhì)性肺損傷為主，臨床已形成針對性干預方案，同時部分未解決問題仍需關注。

針對口腔黏膜炎，臨床干預需多環(huán)節(jié)配合：一是治療前加強患者及家屬宣教溝通；二是配備含漱口水、沖牙器的全套護理包；三是輸注過程中全程含冰水，家屬反饋該方法效果顯著，使用與否的患者癥狀差異明顯。

嚴重乏力與極度食欲不振是困擾臨床的重點問題，即便采用甲羥孕酮、激素等干預手段，緩解效果仍不理想，成為患者主動退組的主要原因之一。雖嘗試借助中醫(yī)穴位按摩等方式干預，但因臨床研究限制無法使用中藥，療效未達預期。

間質(zhì)性肺損傷是臨床重點關注的副作用，不同ADC藥物發(fā)生率存在差異。如DS8201在泛實體瘤應用中，間質(zhì)性肺損傷報道率高達20%以上；國產(chǎn)ADC藥物雖顯著降低該副作用發(fā)生率，但SKB264臨床應用中仍發(fā)現(xiàn)不同程度病例，部分嚴重病例需中斷治療。此外，臨床研究對患者篩選嚴格，會排除影像提示間質(zhì)性肺損傷的患者，但真實世界中肺癌患者多合并基礎疾病，如何改善其肺功能，成為棘手的難題。

孟睿教授：在放化療聯(lián)合治療中，口腔黏膜炎相對容易處理，放療科常用的康復新液、漱口水等局部護理方法可直接應用于ADC藥物相關口腔黏膜炎的干預。但臨床中少數(shù)患者出現(xiàn)的食管潰瘍等深部潰瘍問題比較難處理，即便使用含利多卡因的漱口水也難以作用于病灶，導致患者進食劇痛，目前缺乏有效解決方案。

間質(zhì)性肺病是其最擔憂的ADC藥物副作用，雖TROP2 ADC安全性較好，但DS8201相關報道比例較高，尤其需警惕ADC與肺部病灶放療聯(lián)用時的風險。當前放療前會通過量表評估間質(zhì)性肺病類型、年齡及肺功能狀態(tài)，評分≥3-4分則避免放療。據(jù)此提出，未來ADC臨床應用中需建立類似診斷量表，篩選優(yōu)勢人群以保障用藥安全、規(guī)避毒副反應。同時，如何利用生物標志物找到ADC藥物的優(yōu)勢人群，這也是未來ADC藥物臨床應用的重要方向。

問：針對腦轉移或腦膜轉移病灶，ADC藥物的療效如何？

商琰紅教授：針對腦轉移或腦膜轉移病灶的療效，商琰紅教授表示，傳統(tǒng)理念認為ADC藥物因分子量較大，入腦效果有限，這一點與化療藥類似。但現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)及理論提示其對腦轉移存在一定療效：一方面，腦轉移患者的血腦屏障已存在破壞，可使藥物更易進入顱內(nèi)；另一方面，相關研究證實了ADC藥物的入腦有效性，如Dato-DXd在TROPION-Lung05研究中，腦轉移有效率雖隨數(shù)據(jù)更新有所波動（最終約25%以下），但明確顯示有效，蘆康沙妥珠單抗在OptiTROP-Lung03研究中也獲得了腦轉移的相關數(shù)據(jù)。

不過，ADC藥物對腦轉移的療效仍有限，臨床需精準選擇人群：對于TKI耐藥后出現(xiàn)腦轉移、腦膜轉移的患者，靶向藥仍是關鍵，即便疾病進展，也可在聯(lián)合其他治療手段的前提下繼續(xù)使用或加量；對于驅(qū)動基因陰性患者，一線或后線應用ADC藥物可對腦轉移起到一定控制作用。

鄭迪教授：化療時代因藥物難以穿透血腦屏障，對腦轉移療效不佳；后續(xù)TKI類藥物因脂溶性更高，可順利通過血腦屏障，且研究顯示TKI聯(lián)合化療對腦轉移的療效更優(yōu)。臨床中，腦轉移患者通常腫瘤負荷較高、疾病進展較快，接受更強效的綜合治療后，預后優(yōu)于標準治療，這一現(xiàn)象也印證了腦轉移發(fā)生后血腦屏障已被破壞的觀點。從原理而言，ADC藥物等大分子藥物及抗體類藥物本難以穿透血腦屏障，但血腦屏障的破壞使其得以發(fā)揮作用。不過需明確，腦轉移患者并非這類新藥的天然優(yōu)勢人群，而是因其腫瘤負荷高，更需接受高強度治療。

王季穎教授：治療腦轉移病灶的核心在于治療手段本身對腫瘤是否有效——若藥物具備強效抗腫瘤作用則可發(fā)揮療效，若腫瘤對藥物不敏感則難以起效。靶向藥物對基線存在腦轉移的患者療效確切，且對基線無腦轉移的患者具有良好預防作用；但ADC藥物等大分子藥物，在患者無腦轉移、血腦屏障完整的情況下，其透腦性受限，推測這類藥物對腦轉移的預防作用可能較弱。

孟睿教授：既往關注焦點多為ADC藥物的透顱能力，鑒于其大分子特性，理論上穿透血腦屏障的能力有限，但臨床中仍可見部分療效。這一現(xiàn)象并非依賴藥物進入顱內(nèi)直接起效，更關鍵在于其對顱外病灶的控制作用——正如Flaura2研究中聯(lián)合化療方案對腦轉移有效的機制，ADC藥物可通過控制全身顱外病灶發(fā)揮對腦轉移的協(xié)同作用，而腦轉移相關評估體系（如RANO評分、MGPA評分）也均將顱外病灶控制情況納入預后判斷標準，強調(diào)腦轉移（尤其腦實質(zhì)轉移）需顱內(nèi)、顱外病灶協(xié)同控制。

從療效對比來看，當前ADC藥物對顱內(nèi)病灶或腦膜轉移的單純控制效果，不及局部放療、鞘注等局部治療手段，但作為聯(lián)合治療藥物控制腦轉移的價值毋庸置疑。此外，免疫藥物鞘注的已有安全數(shù)據(jù)，未來能否嘗試將ADC藥物鞘注至腦脊液（如低劑量給藥），這一方案的可行性與安全性也具有探討價值。

問：ALK融合患者是否可以嘗試ADC藥物？應該在哪個階段使用比較合適？

鄭迪教授：目前還沒有ALK-TKI耐藥后患者使用ADC藥物的相關數(shù)據(jù)。早期研究顯示，戈沙妥珠單抗在非鱗癌患者二線治療中近期療效存在優(yōu)勢，但總生存期（OS）未得出陽性結果；而國產(chǎn)ADC藥物（如SKB264）在ALK-TKI耐藥人群中的應用數(shù)據(jù)也尚未見報道。

從臨床實踐角度，本人不反對患者在窮盡標準治療策略后嘗試ADC藥物，這源于對患者求生本能的考量。近期有不少國外ALK-TKI耐藥患者返回中國治療，核心原因在于中國該領域新藥迭代更快，且醫(yī)療環(huán)境更支持標準治療后超適應癥的真實世界應用，這也成為中國肺癌患者的一項福利。

商琰紅教授：ALK靶點具有高度特殊性，ALK融合患者對化療、免疫治療的療效均有限。IMpower150研究納入的ALK融合患者數(shù)量不多，且未觀察到這類患者在大力度四藥聯(lián)合治療中獲得顯著獲益。不過，部分ADC藥物研究顯示出一定潛力，在Dato-DXd的研究中雖ALK融合患者入組人數(shù)較少（34例），但客觀緩解率約為23.5%。TROP2 ADC的后線治療研究中，ALK陽性患者也可獲得20%以上的客觀緩解率，盡管例數(shù)有限，但為臨床應用提供了嘗試方向。贊同鄭教授的觀點，在以靶向治療為主的所有標準治療手段用盡后，ADC藥物也為患者提供了新的治療嘗試。

問：在使用一種ADC藥物出現(xiàn)耐藥進展后，更換其他ADC藥物是否有可能依然有效？

孟睿教授：腫瘤治療中藥物耐藥不可避免，ADC藥物也不例外。其耐藥原因與其他抗體類藥物類似，主要包括三類：一是靶點表達下降或丟失，導致藥物無法結合起效；二是對ADC所載化療藥物產(chǎn)生耐藥；三是藥物內(nèi)吞通路的運輸或消化途徑改變，影響藥物作用機制。

理想的治療調(diào)整應基于耐藥原因針對性選擇藥物，但目前臨床可選方案有限——同靶點不同載荷的ADC藥物匱乏，更換不同靶點ADC藥物（如從TROP2-ADC換為HER2、HER3）雖理論可行（腫瘤細胞存在多膜蛋白表達，可通過不同靶點發(fā)揮作用），但缺乏明確的前瞻性臨床研究證據(jù)支持。僅有部分真實世界研究提示，ADC藥物間的更換可能使患者獲得一定獲益，但尚無法在臨床中明確告知患者更換后必然有效，此類方案仍屬于臨床新嘗試?；颊邆冃枵_認識耐藥的必然性，不可因擔憂耐藥而放棄治療，避免因噎廢食。

鄭迪教授：ADC藥物本質(zhì)上基于化療作用機制，其耐藥問題的解決可借鑒化療時代的經(jīng)驗——通過不同作用機制化療藥物的續(xù)貫、交叉或聯(lián)合使用應對耐藥。與傳統(tǒng)化療相比，ADC藥物多了靶點導向的優(yōu)勢，因此不同作用機制ADC藥物的相關應用探索具備可行性。許多患者對非標準治療探索積極性較高，本人對此持開放態(tài)度，但要明確核心原則：患者必須先完成有充分證據(jù)支持的標準治療后，方可進行此類探索嘗試。包括當前多家藥企正開展ADC藥物與PD-1抑制劑等免疫治療的聯(lián)合應用探索，已有小樣本一線病例嘗試此類方案。未來研發(fā)趨勢明確，即嘗試用ADC藥物取代現(xiàn)有各類聯(lián)合治療方案中的化療藥物。在部分臨床場景中，ADC藥物有望取代現(xiàn)有化療藥物，但并非所有場景都能實現(xiàn)全面取代，相關研發(fā)探索仍將持續(xù)推進。

商琰紅教授：這一問題很具有前瞻性，隨著ADC藥物臨床應用增多，該問題將成為重要探索方向。當前靶向治療、免疫治療耐藥后的處理仍是臨床難題，未來ADC藥物若借鑒化療“一線失敗后換用二線”的經(jīng)典路徑，可行性需進一步探討，但ADC與化療存在本質(zhì)差異——ADC除化療載荷（Payload）外，還具備抗體（Antibody）、連接子（Linker）結構，因此按一線、二線模式布局ADC藥物的臨床應用，遠較化療復雜。ADC藥物序列布局的核心難點在于規(guī)避毒性疊加風險。目前該問題尚無明確答案，結合孟教授、鄭教授的觀點，最佳策略仍是在患者完成標準治療后，于后續(xù)個體化治療探索中，選擇不同靶點的藥物進行嘗試。

王季穎教授：臨床中ADC藥物目前多應用于后線治療，而非一線，患者在ADC藥物治療進展后，往往已處于治療選擇極其有限的階段。此時需警惕“病急亂投醫(yī)”式的盲目嘗試——不可像開盲盒一樣，隨意使用未嘗試過的藥物，無效后再更換。

后線患者的體力狀態(tài)和生活質(zhì)量本就面臨考驗，且ADC藥物的部分毒副反應尚未完全解決，因此治療決策需綜合考量藥物治療、支持治療等多方面因素。對于體力狀態(tài)較好、治療意愿積極的患者，參加臨床研究是相對可靠的選擇，而非自行嘗試未獲適應癥的藥物；對于已窮盡所有標準化治療、處于疾病終末期且治療意愿不高的患者，最佳支持治療（如營養(yǎng)支持、關懷護理等）亦是合理的選擇，不應在缺乏明確治療方向的情況下盲目試藥。

問：EGFR突變患者在靶向耐藥后，也會有部分患者出現(xiàn)腺癌轉化小細胞的情況。針對這部分患者，是否可以使用B7H3、DLL3類ADC藥物？

孟睿教授：目前尚無標準答案。這類轉化型小細胞肺癌屬于特殊類型，對小細胞肺癌常規(guī)治療方案不敏感，且相關臨床研究較少、探討不足，暫無標準治療方案，臨床多為個體化嘗試。依托泊苷+順鉑（EP方案）等小細胞肺癌經(jīng)典化療方案，對轉化型小細胞肺癌療效不佳。因此，可嘗試B7H3、DLL3類ADC藥物，但無法明確推薦優(yōu)先選擇這類方案。

鄭迪教授：個人認為可優(yōu)先選擇TROP2 ADC藥物（如蘆康沙妥珠單抗）。因為腺癌向小細胞肺癌轉化后，腫瘤細胞的TROP2表達狀態(tài)未必會發(fā)生改變。對于B7H3類ADC藥物，不建議作為首選，因為該類藥物尚未在肺癌領域正式成藥，缺乏充分的臨床應用依據(jù)。

商琰紅教授：轉化型小細胞肺癌與普通小細胞肺癌不同，對EP方案（依托泊苷+順鉑）及免疫聯(lián)合EP方案的療效均不理想。部分中心探索采用腺癌治療思路，即抗血管藥物聯(lián)合化療方案治療此類患者，已觀察到一定療效。

關于B7H3類ADC藥物，曾有B7H3 ADC藥物因毒性較大已終止相關研究，但本人所在中心參與的YL201（B7H3 ADC）相關研究顯示，該藥物安全性更優(yōu)，間質(zhì)性肺損傷發(fā)生率不足2%。所以，即使是針對同一靶點的ADC藥物，因開發(fā)平臺不同也可能存在顯著差異，因此不應以靶點類別籠統(tǒng)肯定或否定某類ADC藥物，而應基于具體臨床研究數(shù)據(jù)對單個藥物進行評價。

問：ADC藥物在與其他藥物聯(lián)合使用時，是否需要對藥物劑量、治療周期進行調(diào)整？治療周期是否可以在21天的基礎之上拉長？

商琰紅教授：目前關于ADC藥物聯(lián)合用藥的劑量調(diào)整、治療周期優(yōu)化及21天周期能否拉長等問題，尚無明確答案。相關研究正逐步推進，例如TROPION-Lung15研究將耐藥患者分為三組（單用Dato-DXd、Dato-DXd聯(lián)合化療及含鉑雙藥化療），對比TKI基礎上聯(lián)合ADC與單用ADC的療效，這是未來重要研究方向。

SKB264在奧希替尼耐藥及奧希替尼聯(lián)合化療后的療效已有相關研究數(shù)據(jù)，但奧希替尼基礎上聯(lián)合SKB264的研究仍在進行中，尚未出結果。臨床實踐中，無法直接套用研究數(shù)據(jù)，需結合患者個體情況制定聯(lián)合方案（如聯(lián)合抗血管治療、調(diào)整奧希替尼劑量等）。

曾有團隊采用奧希替尼聯(lián)合SKB264方案時對SKB264減量，主要基于不良反應調(diào)整需求。既往SKB264僅有大劑量包裝，臨床應用中多數(shù)患者用藥劑量為3-4mg/kg（未達5mg/kg標準劑量），且安全性良好。若根據(jù)患者疾病進展模式選擇聯(lián)合治療，在臨床研究允許的減量階梯范圍內(nèi)適當降低SKB264劑量是可行的。

王季穎教授：對于三代TKI耐藥患者，若為明顯廣泛耐藥進展，不建議在沿用原有靶向藥基礎上聯(lián)合ADC藥物。既往研究顯示，靶向耐藥后聯(lián)合化療未體現(xiàn)顯著療效，此類聯(lián)合ADC的療效同樣值得商榷；且靶向藥本身存在間質(zhì)性肺病風險，聯(lián)合ADC會進一步增加不良反應發(fā)生風險，需重點考量。

相比之下，更期待ADC聯(lián)合免疫等一線聯(lián)合治療的相關研究及在特定人群中的應用。在真實世界中，可根據(jù)患者實際情況對ADC藥物劑量或治療周期（如21天周期調(diào)整為28天、30天）進行微調(diào)，這一做法具有可行性。但需注意，不可為規(guī)避不良反應而初始就采用小劑量或隨意調(diào)整方案，目前相關經(jīng)驗匱乏、循證依據(jù)不足，仍需謹慎探索。僅當藥物使用成熟、積累足夠經(jīng)驗后，方可常規(guī)考慮劑量與周期調(diào)整。

孟睿教授：在藥物聯(lián)合治療中，需考慮減量以應對毒副反應，目前該領域無標準答案，本人也在個別患者中進行過嘗試。實踐表明，減量后與免疫治療聯(lián)合，或采用雙抗、雙免與ADC聯(lián)合等方案時，拉長治療周期、調(diào)整劑量是可行選擇。

例如Ⅳ期肺癌化療聯(lián)合免疫治療進入兩年維持階段后，多數(shù)患者會采用個體化方案拉長免疫治療時長，并非嚴格遵循三周一次的標準周期，部分患者調(diào)整為一個月、一個半月、兩個月甚至三個月一次，病情仍可基本穩(wěn)定。未來需探索基于藥代動力學、人工智能等技術的個體化劑量調(diào)整，但當前僅能在評估患者一般狀況后，開展個體化嘗試。

鄭迪教授：補充一點，RCT研究及指南對治療方案的指導存在局限性，無法涵蓋所有臨床場景，這導致真實世界中患者存在多種治療嘗試。對此不完全反對，但需向患者朋友們提出忠告：此類嘗試需在窮盡當前標準治療后進行，且最好在經(jīng)驗豐富的專家指導下開展。ADC藥物問世后，各類聯(lián)合方案增多，從療效角度期待增效，但新方案需經(jīng)Ⅰ期臨床研究進行劑量爬坡、組合探索，而目前缺乏對所有組合開展此類研究的條件。因此，進行ADC聯(lián)合治療嘗試時，一是必須窮盡標準治療方案，二是務必尋求資深專家指導。

問：在臨床應用與研發(fā)方向方面，ADC藥物的具體前景如何？可以為患者帶來哪些治療選擇？

王季穎教授：ADC藥物的核心優(yōu)勢在于其精準治療理念，若能在此基礎上完善技術與平臺，有望拓展更多治療可能。目前ADC藥物搭載的多為拓撲異構酶抑制劑等細胞毒藥物，未來隨著技術成熟，載荷類型可進一步豐富；若能精準定位靶點，其精準治療方案可與現(xiàn)有其他治療藥物聯(lián)合應用，甚至有望取代傳統(tǒng)化療。

傳統(tǒng)含鉑雙藥化療方案多年未獲突破，上世紀90年代至21世紀初吉西他濱、紫杉醇、培美曲賽等化療藥物的研發(fā)進展后，該領域便陷入停滯。ADC藥物的快速發(fā)展為腫瘤治療帶來了新契機，但行業(yè)發(fā)展過快也存在隱憂——部分技術與平臺尚未成熟便倉促推進，導致治療模式繁雜，反而帶來臨床困惑。所以，ADC藥物的優(yōu)勢與風險同源，堅持其核心治療理念并穩(wěn)步推進技術完善，是其實現(xiàn)良好發(fā)展前景的關鍵。

鄭迪教授：從ADC藥物的臨床應用及未來研發(fā)來看，在腫瘤學理論中，化療藥物的療效與應用受限于患者最大耐受劑量，副作用是其核心制約因素，而當前ADC藥物的核心限制同樣是副作用。不同于化療，靶向治療與免疫治療的天花板在于人群選擇，但ADC藥物尚未體現(xiàn)這一特征——其靶點多為傳統(tǒng)靶點，尚無腫瘤細胞獨有的全新靶點。從本質(zhì)而言，腫瘤細胞源于機體自身，具備強大的偽裝能力，僅能找到相對高表達的生物標志物作為治療契機，無法實現(xiàn)完全精準區(qū)分。

免疫治療雖曾被寄望于直接殺傷腫瘤細胞，但腫瘤細胞會進化出免疫逃逸或耐受機制。因此，期望通過ADC藥物這一“魔法子彈”實現(xiàn)腫瘤細胞的精準殺傷，從整體概念上難以實現(xiàn)，但從技術層面而言，確實能為部分腫瘤患者帶來生存獲益，如蘆康沙妥珠單抗已證實可帶來總生存期獲益。綜上，理性來看，ADC藥物為延長患者生存帶來了希望，但本質(zhì)是“新瓶裝舊酒”，其毒性天花板很難被打破。

商琰紅教授：靶點尋找對ADC藥物具有重要意義，但并非找到靶點就一定能讓患者從中獲益。例如DLL3靶點早期對應的ADC藥物治療窗窄、毒性強，患者易出現(xiàn)骨髓抑制、周身水腫等不耐受情況，后續(xù)通過改變劑型（細胞連接器）才取得良好效果。這說明并非所有靶點都適用于ADC藥物發(fā)揮作用；且同一靶點下，不同技術平臺研發(fā)的ADC藥物因安全性差異，療效也可能不同。

ADC藥物與化療存在本質(zhì)區(qū)別，其搭載化療藥物載荷的同時，通過連接子結合單抗，該單抗的Fc段具備ADCC、CDC等免疫潛能，未來有望與其他治療方式聯(lián)合應用。靶向藥雖能帶來總生存期獲益，但殺傷作用較弱，聯(lián)合化療的獲益有限，而ADC與靶向藥聯(lián)合可整合殺傷、靶向及免疫作用，或能更好地根除腫瘤。

ADC藥物的研發(fā)需關注靶點選擇與聯(lián)合策略，如今年表現(xiàn)突出的BL-B01D1對19外顯子缺失、L858R突變的三代EGFR-TKI耐藥患者療效顯著，疾病控制率達100%，無進展生存期超1年；此外，奧希替尼耐藥后出現(xiàn)MET或HER3變異的患者，也是ADC聯(lián)合治療的潛在研發(fā)方向。未來研發(fā)需聚焦精準把控、精準聯(lián)合及技術平臺優(yōu)化，提高患者的耐受性。

孟睿教授：ADC藥物“成也靶點，敗也靶點”，腫瘤細胞對靶向治療存在適應性，可通過多種方式擺脫靶點約束，如降低膜蛋白穩(wěn)定性、改變膜蛋白與細胞質(zhì)蛋白比例（將膜蛋白內(nèi)吞至細胞質(zhì)）等，導致靶點失效。只要藥物依賴靶點發(fā)揮作用，就難以擺脫這種靶點相關的惡性循環(huán)，因此ADC藥物未來的核心制約個人認為仍在靶點。盡管如此，對ADC藥物前景仍持樂觀態(tài)度，臨床應用中持審慎態(tài)度，暫不推至前線，但認可其價值。它實現(xiàn)了化療與精準靶點的結合，未來與免疫治療等多種方式聯(lián)合，有望產(chǎn)生更好的治療效果，目前已邁出的這一步值得期待。

鄭迪教授：ADC藥物正不斷迭代創(chuàng)新，從單抗ADC向雙抗、三抗ADC發(fā)展，核心目標是疊加療效、規(guī)避副作用。但關鍵仍需明確其殺傷腫瘤細胞的核心作用機制，只要搭載化療藥物，就難以解決高選擇性問題。

精準診斷與治療相輔相成，肺癌早期發(fā)現(xiàn)困難的核心原因是缺乏優(yōu)質(zhì)精準生物標志物，這也制約了治療效果。若能找到精準生物標志物，ADC藥物或可成為肺癌治療的重要抓手，但目前尚未實現(xiàn)。對于晚期肺癌患者，需正視當前治療現(xiàn)狀；我國醫(yī)學教育與常識教育中缺失“死亡觀”教育，這是晚期肺癌患者因恐懼死亡產(chǎn)生焦慮、嘗試各類不規(guī)范治療的主要原因。對死亡的恐懼與抗腫瘤藥物的發(fā)展相輔相成，既是推動藥物研發(fā)的動力，也可能引發(fā)過度焦慮。因此，需平衡對死亡的恐懼，既要借助其激發(fā)生存動力，也要避免焦慮帶來的不良影響。

結束語

在直播最后，王季穎教授總結道：ADC領域非常具有挑戰(zhàn)性，此次交流不僅是患者科普，個人也收獲頗豐。感謝平臺提供的機會，期待與大家攜手踐行“與癌共舞”的理念，共同前行。

商琰紅教授總結道：此次交流既是患者科普，也是個人學習思考的過程，與各位專家和患者交流獲益良多。期待未來有更多機會，與平臺小伙伴共同探討更多前沿內(nèi)容。

孟睿教授總結道：此次討論的內(nèi)容專業(yè)性較強，即便業(yè)界非深耕該領域的年輕醫(yī)生也未必完全明晰。此次交流既是同行間的重要互動，促進了個人思考與提升，也為患者群體提供了高質(zhì)量科普。希望本次分享能為更多患者及關注腫瘤診治進展的朋友帶來幫助。

鄭迪教授總結道：感謝三位教授的參與及“與癌共舞”論壇版主的支持。未來，依托中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會患教團隊的強大專家資源，將為患者提供更多實用的醫(yī)學知識，這也是各位專家在門診量較大的情況下依然堅持科普的初衷，下一期我們將圍繞圍術期話題與患者互動探討，感謝大家的積極參與。

鄭迪 教授

上海市肺科醫(yī)院

腫瘤科主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會副主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會患教中心主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會藥物臨床試驗分委會副主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會常委

吳階平醫(yī)學基金會腫瘤多學科診療專委會常委

上海市抗癌協(xié)會胸部腫瘤專業(yè)委員會委員

中國臨床腫瘤學會和美國臨床腫瘤學會會員

美國科羅拉多州大學癌癥中心腫瘤內(nèi)科博士后

創(chuàng)辦和參與策劃中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會“北斗蜚聲”在線肺癌患教系列節(jié)目和“群英e萃”在線肺癌多學科會診項目。

商琰紅 教授

河北大學附屬醫(yī)院

腫瘤學系主任、胸部腫瘤內(nèi)科主任

主任醫(yī)師、首席醫(yī)師、碩士生導師

中國醫(yī)藥教育學會（CMEA)第五屆理事

中國抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會/肺部腫瘤整合康復專委會/胸膜間皮瘤專業(yè)委員會

中國癌癥基金會科普與健康傳播全國協(xié)作組專家

中國控煙與健康學會肺癌專委會 常務委員

中國女醫(yī)師協(xié)會第二屆藥學專業(yè)委員會 委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺癌專委會 常務委員

中國人體健康科技促進會腫瘤個體化精準醫(yī)療專業(yè)委員會 副主任委員

北京鼎醫(yī)公益基金會胸部腫瘤智能醫(yī)療專業(yè)委員會 副主任委員

河北省抗癌協(xié)會靶向治療專業(yè)委員會 副主任委員

河北省女醫(yī)師協(xié)會肺癌專業(yè)委員會 副主任委員

河北省臨床腫瘤學會肺癌專家委員會第一屆委員會 副主任委員

河北省腫瘤醫(yī)學臨床研究質(zhì)量評價和促進中心常委

CSCO基金會/北京鼎益公益基金會/北京市自然基金課題評審專家/河北&河南省醫(yī)學科技評審評價專家

《中國肺癌雜志》《中華實用診斷與治療雜志》編委

孟睿 教授

華中科技大學同濟醫(yī)學院

附屬協(xié)和醫(yī)院

腫瘤科副主任、腫瘤病學教研室副主任

主任醫(yī)師、博士研究生導師

湖北省抗癌協(xié)會 副秘書長、常務理事

湖北省醫(yī)學生物免疫學會胸部腫瘤MDT專委會 主任委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤大數(shù)據(jù)與真實世界研究專業(yè)委員會 副主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會 常委

中國初級保健基金會腫瘤放療專委會 常委

CSCO腫瘤營養(yǎng)治療專業(yè)委員會 委員

中國抗癌協(xié)會小細胞肺癌專家委員會 委員

作為負責人獲第二屆中國醫(yī)學教育題庫命題創(chuàng)新大賽全國特等獎

武漢市中青年醫(yī)學骨干人才培養(yǎng)工程人選

王季穎 教授

上海市肺科醫(yī)院

腫瘤科副主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專業(yè)委員會規(guī)范化患教中心秘書長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專業(yè)委員會常委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會呼吸病康復委員會專家委員

上海市抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會青年委員會常務委員

上海市女醫(yī)師協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員

上海市醫(yī)學會呼吸病學專科分會呼吸肺癌學組委員

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