摘要：2025年，食管癌研究在免疫治療、精準(zhǔn)治療及個(gè)體化策略方面取得系統(tǒng)性進(jìn)展。新輔助治療領(lǐng)域，多項(xiàng)研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在生存獲益方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)放化療，放療技術(shù)理念向“免疫保護(hù)性精準(zhǔn)放療”演進(jìn)。療效評(píng)估體系從宏觀病理分級(jí)演變?yōu)槲⑿埩舨≡顒?dòng)態(tài)監(jiān)測，器官保留策略通過高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了在特定人群中的可行性。晚期系統(tǒng)治療方面，雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物及“去化療”聯(lián)合方案豐富了治療格局，生物標(biāo)志物探索為精準(zhǔn)篩選獲益人群提供了關(guān)鍵工具?；A(chǔ)研究通過對(duì)腫瘤微環(huán)境、耐藥機(jī)制的深度解析及新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，為未來治療提供了深刻洞察與全新方向。

作者：河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科 陳小兵教授、呂慧芳主任醫(yī)師

關(guān)鍵詞：食管癌；免疫治療；新輔助治療；微小殘留病灶；腫瘤微環(huán)境

注：本文篇幅過長，分為上下兩篇發(fā)布，本文為下篇

不可切除食管癌患者治療

EPOC1802研究是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，聚焦于因局部侵犯嚴(yán)重而無法手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者，探索了“根治性同步放化療后序貫阿替利珠單抗鞏固治療”的全新模式。該研究納入40名患者，旨在利用放療的免疫激活效應(yīng)，并通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行鞏固強(qiáng)化。研究取得突破性結(jié)果：在可評(píng)估患者中，確認(rèn)的完全緩解率達(dá)42.1%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.2個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)到31.0個(gè)月，并觀察到免疫治療典型的“拖尾效應(yīng)”。這種“PFS短而OS長”的模式強(qiáng)烈提示免疫鞏固治療有效建立了長期免疫記憶。該研究為這部分既往預(yù)后極差、治療選擇有限的患者群體，建立了一種全新的、有潛力的治療范式。

晚期食管癌患者系統(tǒng)治療

1.一線治療的強(qiáng)化、優(yōu)化與“去化療”探索

一項(xiàng)開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床試驗(yàn)首次評(píng)估了PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗聯(lián)合化療用于晚期食管鱗癌一線治療。該研究納入43例未經(jīng)治療的晚期食管鱗癌患者。在可評(píng)估患者中，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）高達(dá)81.4%，疾病控制率（DCR）達(dá)97.7%，中位PFS為7.10個(gè)月。該數(shù)據(jù)顯著超過當(dāng)前“PD-1單抗+化療”標(biāo)準(zhǔn)方案的歷史數(shù)據(jù)，并且不受PD-L1表達(dá)限制，提示雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷可能誘導(dǎo)了更強(qiáng)大的初始抗腫瘤反應(yīng)，為一線治療提供了一種極具前景的強(qiáng)化新策略。

另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探索了使用無需激素預(yù)處理的聚合物膠束紫杉醇聯(lián)合順鉑及替雷利珠單抗的一線方案。該研究納入27例晚期不可切除食管鱗癌患者，旨在消除傳統(tǒng)紫杉醇制劑必需的激素預(yù)處理所帶來的潛在免疫抑制。該方案ORR為62.96%，CR為7.4%，中位OS為10.2個(gè)月，1年總生存率達(dá)81.48%。其最突出的發(fā)現(xiàn)是卓越的安全性：治療期間未報(bào)告任何≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件，證明了通過藥劑學(xué)改良可在保持高效力的同時(shí)顯著降低毒性。

ALTER-E-003這項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗這一“去化療”方案用于一線治療。該研究納入53例未經(jīng)治療的晚期食管鱗癌患者，其中46例患者可進(jìn)行療效評(píng)估。在這46例患者中，ORR為56.5%，中位PFS長達(dá)15.74個(gè)月。探索性分析發(fā)現(xiàn)了一個(gè)三基因突變特征（TP53+/FAT1+/NOTCH3-），攜帶此特征的患者其ORR、PFS和OS均顯著更優(yōu)。該研究成功驗(yàn)證了去化療模式的臨床可行性，并為其精準(zhǔn)化應(yīng)用提供了可能。

2.后線治療的突破：抗體偶聯(lián)藥物（ADC）與新型雙抗

一項(xiàng)首次人體Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評(píng)估了靶向Nectin-4的ADC藥物Bulumtatug Fuvedotin在晚期實(shí)體瘤中的療效。該研究納入274例多線治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者。在其中的食管鱗癌擴(kuò)展隊(duì)列中，ORR為14.0%，為化療及免疫治療進(jìn)展后的患者提供了一個(gè)全新作用機(jī)制的治療選擇。

靶向EGFR/HER3的雙特異性ADC藥物BL-B01D1的早期臨床數(shù)據(jù)引起了關(guān)注。其Ⅰb期劑量擴(kuò)展研究旨在評(píng)估該藥物在既往接受過治療（包括免疫治療）的轉(zhuǎn)移性ESCC患者中的安全性、耐受性及初步療效。這項(xiàng)多中心、單臂研究中，共納入了82例患者，分別接受2.0 mg/kg或2.5 mg/kg（于每3周周期的第1天和第8天給藥）的劑量。療效分析顯示出了明確的劑量依賴性。在接受推薦2期劑量（RP2D）2.5 mg/kg治療的53例可評(píng)估患者中，確認(rèn)的ORR達(dá)到39.6%，其中包括1例完全緩解；疾病控制率（DCR）為79.2%；中位PFS和中位OS分別為5.4個(gè)月和11.5個(gè)月。相比之下，2.0 mg/kg劑量組的療效較為有限（ORR為15.0%）。值得注意的是，亞組分析提示療效與EGFR/HER3的表達(dá)水平可能無關(guān)。BL-B01D1在2.5 mg/kg的劑量下，為免疫治療進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者顯示了頗具前景的抗腫瘤活性和可控的安全性，其關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也已啟動(dòng)，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

3.療效預(yù)測生物標(biāo)志物的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

基于RATIONALE-302這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的預(yù)設(shè)探索性生物標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，NOTCH1失活突變可強(qiáng)力預(yù)測替雷利珠單抗在晚期食管鱗癌二線治療中的卓越療效。該Ⅲ期試驗(yàn)納入大量晚期食管鱗癌患者，隨機(jī)分配至替雷利珠單抗組或化療組。在NOTCH1突變型患者中，替雷利珠單抗組的中位總生存期達(dá)到18.4個(gè)月，而化療組僅為5.3個(gè)月，替雷利珠單抗組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了65%。機(jī)制研究表明，NOTCH1突變型腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的Ⅰ型干擾素信號(hào)通路激活和更少的免疫抑制性細(xì)胞浸潤，提示其腫瘤微環(huán)境更偏向“免疫活化”狀態(tài)。該發(fā)現(xiàn)為臨床二線治療決策提供了一個(gè)簡單明確的分子分型工具。

腫瘤微環(huán)境、耐藥機(jī)制與治療新靶點(diǎn)

一項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究利用高維質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)系統(tǒng)繪制了食管鱗癌的免疫生態(tài)系統(tǒng)圖譜。該研究對(duì)來自患者樣本的超過1000萬個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了解析。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤部位中央記憶T細(xì)胞的普遍匱乏，可能是抗腫瘤免疫難以持續(xù)的原因。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)CD39+腫瘤浸潤T細(xì)胞與良好預(yù)后和對(duì)PD-1抑制劑更好的響應(yīng)相關(guān)。

另一項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究通過對(duì)27例接受新輔助免疫化療的食管鱗癌患者治療前后的配對(duì)腫瘤組織進(jìn)行單細(xì)胞多組學(xué)測序，動(dòng)態(tài)解析了耐藥相關(guān)的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。研究鑒定出與耐藥相關(guān)的細(xì)胞，包括呈現(xiàn)部分上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（pEMT）程序的惡性細(xì)胞、DES+肌成纖維細(xì)胞、FOLR2+免疫調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞以及克隆性擴(kuò)增但呈現(xiàn)“終末耗竭”表型的CD8+T細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)為早期識(shí)別高?；颊呒霸O(shè)計(jì)靶向聯(lián)合策略提供了新靶點(diǎn)。

一項(xiàng)針對(duì)食管腺癌的前瞻性轉(zhuǎn)化研究通過多區(qū)域、多時(shí)間點(diǎn)多組學(xué)分析，挑戰(zhàn)了“治療耐藥主要由耐藥克隆選擇驅(qū)動(dòng)”的傳統(tǒng)范式。該研究納入27例接受新輔助治療的食管腺癌患者。研究發(fā)現(xiàn)，治療期間占主導(dǎo)的腫瘤克隆并未獲得新突變，而是通過固有的表型可塑性快速切換功能狀態(tài)以適應(yīng)治療壓力，且缺乏有效的克隆性T細(xì)胞應(yīng)答與不良病理反應(yīng)相關(guān)。這提出了包含“細(xì)胞狀態(tài)切換”和“生態(tài)系統(tǒng)重塑”的復(fù)雜耐藥模型。

一項(xiàng)開創(chuàng)性基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究首次揭示轉(zhuǎn)錄因TFAP2β通過液-液相分離（LLPS）形成生物分子凝聚物以抑制原癌基因ZNF131的表達(dá)?；诖嗽瓌?chuàng)機(jī)制，研究提出了“增強(qiáng)抑癌蛋白功能”的全新治療思路，顛覆了傳統(tǒng)的“抑制致癌靶點(diǎn)”策略。研究團(tuán)隊(duì)成功篩選出小分子化合物A6，它能作為“分子膠水”特異性促進(jìn)TFAP2β的相分離與凝聚，并在細(xì)胞系、動(dòng)物模型及患者來源類器官等臨床前模型中有效抑制腫瘤生長，為食管癌治療開辟了一條前所未有的全新道路。

總結(jié)與展望

2025年的研究進(jìn)展清晰地表明，食管癌的治療已全面進(jìn)入一個(gè)以免疫治療為核心、生物標(biāo)志物為導(dǎo)向、治療應(yīng)答為動(dòng)態(tài)決策的精準(zhǔn)時(shí)代。展望未來，仍面臨諸多挑戰(zhàn)：首先，需要前瞻性Ⅲ期臨床研究確證基于MRD指導(dǎo)的治療策略能否最終改善總生存。其次，如何將基因組、轉(zhuǎn)錄組、微環(huán)境、ctDNA等多維度信息整合，構(gòu)建出臨床可用的綜合預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)真正個(gè)體化治療的可能。最后，針對(duì)研究已揭示的各類耐藥細(xì)胞與通路開發(fā)有效的靶向藥物或聯(lián)合方案，是進(jìn)一步提升所有患者療效的必經(jīng)之路。隨著雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)物、細(xì)胞療法以及諸如靶向相分離的全新策略等創(chuàng)新手段的不斷成熟與整合，食管癌的診療正朝著更高治愈率和更佳生活質(zhì)量的未來穩(wěn)步邁進(jìn)。

作者丨河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院） 陳小兵教授、呂慧芳主任醫(yī)師

審稿專家丨河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院） 陳小兵教授